Pioglitazon 2-toifa diabetni davolashda

• Kalit so'zlar: diabet, giperglikemiya, Langargan orollari, gepatotoksiklik, troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon, Baeta

2-toifa diabetning patogenezining asosiy mexanizmi insulin qarshiligi (IR) bo'lib, bu nafaqat giperglikemiyaga olib keladi, balki arterial gipertenziya va dislipidemiya kabi yurak-qon tomir kasalliklarini rivojlanishiga olib keladi. Shu nuqtai nazardan, IKga bevosita ta'sir qiluvchi dorilar bo'lgan bemorlarni davolashda yaratish va ulardan foydalanish ushbu jiddiy kasallikni davolashda istiqbolli yo'nalish hisoblanadi.

1996 yildan boshlab, 2-toifa diabet kasalligi bilan og'rigan bemorlarni davolashda ularning ta'sir etish mexanizmi tiazolidinidionlar (TZD) yoki insulin sensitizatsiyalari guruhiga (siglitazon, rosiglitazon, darglitazon, troglitazon, pioglitazon, anglitazonning sezgirligi) ta'sir etuvchi guruhga aylantirilgan yangi dori vositalari qo'llanilmoqda. to'qimalarni insulinga. O'tgan asrning 80-90-yillarida ushbu birikmalarning xavfsizligi va samaradorligini klinik jihatdan o'rganishga bag'ishlangan ko'plab nashrlarga qaramay, ushbu guruhdan faqat uchta dori keyinchalik klinik amaliyotga kiritildi - troglitazon, rosiglitazon va pioglitazon. Afsuski, keyinchalik troglitazon uzoq muddatli foydalanish paytida namoyon bo'lgan gepatotoksikligi sababli foydalanish taqiqlangan.

Hozirgi vaqtda TZD guruhidan ikkita dori ishlatiladi: pioglitazon va rosiglitazon.

Tiyazolididionlarning ta'sir etish mexanizmi

2-toifa diabetdagi TZD-ning asosiy terapevtik ta'siri periferik to'qimalarning insulinga sezgirligini oshirish orqali insulin qarshiligini kamaytirishdir.

Insulin qarshiligi (IR) 2-toifa diabetning klinik ko'rinishidan ancha oldin paydo bo'ladi. Yog 'hujayralarining insulinning antilipolitik ta'siriga sezgirligining pasayishi qon plazmasida erkin yog' kislotalari (FFA) miqdorining surunkali oshishiga olib keladi. O'FAlar, o'z navbatida, jigar va mushak to'qimalari darajasida insulin qarshiligini oshiradi, bu esa glyukoneogenezning kuchayishiga va ushbu to'qimalarda glyukoza olishning kamayishiga olib keladi. Bunday sharoitda yog 'hujayralari mavjud bo'lgan insulin qarshiligini kuchaytiradigan va aterogenezni rag'batlantiradigan ortiqcha sitokinlarni (o'simta nekrozi omil - TNF-a), interleykin (IL-6 va rezistin) hosil qiladi. To'qimalarning insulinga sezgirligini oshiradigan boshqa sitokin - adiponektinning yog 'hujayralari tomonidan ishlab chiqarilishi kamayadi.

Tiyazolididionlar - bu peroksisoma proliferatori tomonidan faollashtirilgan yadro retseptorlari - PPARg (peroksisome proliferatorlari-faollashtirilgan retseptorlari) tomonidan biriktirilgan yuqori darajadagi agonistlar bo'lib, ular yog 'va mushak to'qimalarida uglevod va lipid metabolizmini tartibga soluvchi genlarning ekspressiyasini boshqaruvchi transkripsiya omillari oilasiga kiradi. Bir nechta PPAR izoformlari ma'lum: PPARa, PPARg (1, 2 kichik tiplar) va PPARb / PPARd. AdPARogenez va IQ ni tartibga solishda muhim rol o'ynaydigan PPARa, PPARg va PPARd. Bir qator sutemizuvchilar, shu jumladan odamlarda PPARγ geni 3-chi xromosomada joylashgan (3p25 lokusi). PPARg retseptorlari asosan yog 'hujayralarida va monotsitlarda, skelet mushaklarida, jigarda va buyraklarda kamroq bo'ladi. PPARgning eng muhim roli - bu yog 'to'qimalarining hujayralarini farqlash. PPARg agonistlari (TZD) insulinga nisbatan sezgir bo'lgan kichik adipotsitlarning shakllanishini ta'minlaydi, ular FFAni faol ravishda so'rishadi va teri osti va visseral yog 'to'qimalarida yog'larning asosiy birikishini tartibga soladi (3). Bundan tashqari, PPARg-ning faollashishi glyukoza jigar va mushak hujayralariga etkazilishi va shu bilan glikemiyani kamaytiradigan glyukoza tashuvchilarining (GLUT-1 va GLUT-4) hujayra membranasiga o'tishiga olib keladi. PPARg agonistlarining ta'siri ostida TNF-a ishlab chiqarilishi kamayadi va adiponektinning namoyon bo'lishi ortadi, bu ham periferik to'qimalarning insulinga sezgirligini oshiradi (4).

Shunday qilib, tiazolididionlar asosan to'qimalarda insulinga sezgirlikni yaxshilaydi, bu jigarda glyukoneogenezning pasayishi, yog'li to'qimalarda lipolizning susayishi, qonda FFA kontsentratsiyasining pasayishi va mushaklardagi glyukoza ishlatilishining yaxshilanishi bilan namoyon bo'ladi (1-rasm).

Tiazoldinedionlar insulin sekretsiyasini bevosita rag'batlantirmaydi. Ammo TZD ni qabul qilish paytida qondagi glyukoza va FFA miqdori kamayishi b-hujayralar va periferik to'qimalarga glyukoza va lipotoksik ta'sirni kamaytiradi va vaqt o'tishi bilan b-hujayralar tomonidan insulin sekretsiyasini yaxshilaydi (5). Miyazaki Y. (2002) va Wallace T.M. tomonidan olib borilgan tadqiqotlar. (2004), TZD ning apoptozning pasayishi va ularning ko'payishi shaklida b-hujayralarning funktsional faolligiga to'g'ridan-to'g'ri ijobiy ta'siri isbotlangan (6, 7). Diani A.R tomonidan olib borilgan tadqiqotda. (2004), pioglitazonni laboratoriya hayvonlariga 2 turdagi diabet bilan buyurish Langerhans orollarining tuzilishini saqlashga yordam berganligi ko'rsatildi (8).

Pioglitazon ta'sirida insulin qarshiligining pasayishi NOMA gomeostaz modelini (9) baholab, klinik tadqiqotda ishonchli tarzda tasdiqlandi. Kawamori R. (1998) periferik to'qima glyukoza miqdorini kuniga 30 mg dozada pioglitazonning o'n ikki haftalik dozasiga nisbatan oshirganligini ko'rsatdi. platsebo bilan solishtirganda (1,0 mg / kg × min. qarshi 0.4 mg / kg × min, p = 0.003) (10). Benett S.M. tomonidan o'tkazilgan tadqiqot. va boshq. (2004) ko'rsatdi, TZD (rosiglitazon) glyukoza bardoshliligi buzilgan odamlarda 12 hafta davomida ishlatilganda, insulin sezgirligi indeksi 24,3% ga oshdi, platsebo fonida esa 18, 3% (11). TRIPODni platsebo nazorati ostida o'tkazilgan tadqiqotda, gestatsion diabetga chalingan Lotin Amerikasi ayollarida troglitazonning 2-toifa diabet kasalligi xavfiga ta'siri o'rganilgan (12). Ish natijalari kelajakda ushbu toifadagi bemorlarda 2-toifa diabet rivojlanish xavfi 55% ga kamayishini tasdiqladi. Shuni ta'kidlash kerakki, troglitazonga qarshi har yili 2-toifa diabet bilan kasallanish 5,4% ni, platseboga qarshi 12,1% ga nisbatan. TRIPOD tadqiqotining davomi bo'lgan PIPOD tadqiqotida pioglitazon 2-toifa diabetning rivojlanish xavfi kamayganligi bilan izohlanadi (2-toifa diabetning yangi tashhis qilingan holatlari yiliga 4,6% ni tashkil etdi) (13).

Pioglitazonning shakarni pasaytiruvchi ta'siri

Pioglitazonning klinik qo'llanilishi bo'yicha o'tkazilgan ko'plab tadqiqotlar uning 2-toifa diabetli bemorlarni davolashda samaradorligini isbotladi.

Ko'p markazli platsebo nazorati ostida olib borilgan tadqiqotlar natijalari shuni ko'rsatdiki, pioglitazon monoterapiyada ham, boshqa og'iz gipoglikemik dorilar bilan birgalikda, ayniqsa, 2-toifa diabet bilan og'rigan bemorlarni davolashda keng qo'llaniladigan metformin va sulfoniluriya aralashmalari bilan birgalikda (14, 15, 16, 16) 17).

2008 yil fevral oyidan boshlab, boshqa TZD, rosiglitazon, yurakning konjestif yurak etishmovchiligi xavfi tufayli insulin bilan birgalikda foydalanish uchun tavsiya etilmaydi. Shu nuqtai nazardan, AQSh va Evropadagi etakchi diabetologlarning joriy yil uchun "Amerika qandli diabet assotsiatsiyasi va Evropa diabetini o'rganish assotsiatsiyasining konsensus bayonotida" aks etgan pozitsiyasi biroz kutilmagan, chunki. insulin va pioglitazonni birgalikda ishlatishga imkon beradi. Shubhasiz, bunday bayonot jiddiy klinik tadqiqotlar ma'lumotlariga asoslangan. Shunday qilib, 2005 yilda Matoo V. tomonidan 2-toifa diabetga chalingan 289 bemor bilan o'tkazilgan ikki ko'rli, tasodifiy, platsebo nazoratidagi tadqiqot shuni ko'rsatdiki, pioglitazonni insulin terapiyasiga qo'shilishi glikatsiyalangan gemoglobinning (HbA1c) va ro'za glikemiyasining (18) sezilarli darajada pasayishiga olib keladi. . Ammo, tashvishlanarli narsa, bemorlarda kombinatsiyalangan terapiya fonida gipoglikemiya epizodlari tez-tez kuzatilgan. Bundan tashqari, insulin monoterapiyasi fonida tana vaznining o'sishi pioglitazon bilan biriktirilgandan ko'ra pastroq (4,05 kg ga qarshi - 0,2 kg). Shu bilan birga, pioglitazonning insulin bilan kombinatsiyasi qon lipidlari spektrida ijobiy dinamika va yurak-qon tomir xavfi (PAI-1, CRP) ko'rsatkichlarining darajasi bilan birga keldi. Ushbu tadqiqotning qisqa davomiyligi (6 oy) yurak-qon tomir natijalarini tahlil qilishga imkon bermadi. Roziglitazonni insulin bilan qo'shganda konjestif yurak etishmovchiligi rivojlanishining ma'lum bir xavfini hisobga olgan holda, bizning amaliyotimizda bunday davolashning to'liq xavfsizligi to'g'risida ishonchli ma'lumot olinmaguncha, ikkilamchini pioglitazon bilan birlashtirish xavfi yo'q.

Pioglitazonning yurak-qon tomir kasalliklari xavf omillariga ta'siri

Gipoglikemik ta'sirga qo'shimcha ravishda, TZD yurak-qon tomir kasalliklari rivojlanishi uchun bir qator xavf omillariga ham ijobiy ta'sir ko'rsatishi mumkin. Dori vositalarining qonning lipid spektriga ta'siri alohida ahamiyatga ega. So'nggi yillarda o'tkazilgan bir qator tadqiqotlarda pioglitazon lipid darajasiga ijobiy ta'sir ko'rsatishi isbotlangan. Shunday qilib, Goldberg R.B tomonidan olib borilgan tadqiqotlar. (2005) va Dogrell S.A. (2008) pioglitazon triglitseridlarni kamaytirishini ko'rsatdi (19, 20). Bundan tashqari, pioglitazon yuqori zichlikdagi lipoprotein xolesterin (HDL) ning aterogenga qarshi fraksiyasini oshiradi. Ushbu ma'lumotlar Proaktiv tadqiqotlar natijalariga mos keladi (Prospektiv pioglitAzone Klinik sinov Makro-qon tomir hodisalari), unda 2 turdagi diabet va 3 yil davomida makrovaskulyar asoratlar tarixi bo'lgan 5238 bemor ishtirok etgan. Pioglitazonning parhez va og'iz gipoglikemik agentlari bilan birgalikda 3 yil davomida kuzatilishi HDL darajasida 9% ga va triglitseridlarning boshlang'ichga nisbatan 13% ga kamayishiga olib keldi. Umumiy o'lim, pioglitazonni qo'llash bilan miyokard infarkti va o'tkir serebrovaskulyar avtohalokat xavfi sezilarli darajada kamaydi. Pioglitazonni qabul qilgan odamlarda ushbu hodisalarning umumiy ehtimolligi 16% ga kamaydi.

CHICAGO tadqiqotining natijalari (2006) va Langenfeld M.R. va boshq. (2005) (21) ko'rsatdiki, pioglitazonni qabul qilish bilan qon tomir devorining qalinligi pasayadi va shu bilan ateroskleroz rivojlanishi sekinlashadi. Nesto R. (2004) tomonidan olib borilgan eksperimental tadqiqot TZD (22) yordamida chap qorinchani tuzatish va ishemiya va reperfuziyadan keyin tiklanish jarayonlarining yaxshilanganligini ko'rsatadi. Afsuski, ushbu ijobiy morfologik o'zgarishlarning uzoq muddatli yurak-qon tomir natijalariga ta'siri o'rganilmagan va bu shubhasiz ularning klinik ahamiyatini pasaytiradi.

Pioglitazonning mumkin bo'lgan yon ta'siri

Barcha klinik izlanishlarda, boshqa TZD singari, pioglitazon ham tana vaznining 0,5-3,7 kg ga ko'tarilishi, ayniqsa davolashning dastlabki 6 oyida kuzatilgan. Keyinchalik bemorlarning vazni barqarorlashdi.

Albatta, vazn ortishi har qanday dorining 2-toifa diabet bilan og'rigan bemorlarni davolashda juda istalmagan yon ta'siridir, chunki Bemorlarning aksariyati semirib ketgan yoki ortiqcha vaznga ega. Shu bilan birga, pioglitazonni qabul qilish, asosan, teri osti yog 'miqdorining ko'payishi bilan birga kelishini ta'kidlash muhim, TZD qabul qilgan bemorlarda visseral yog' miqdori kamayadi. Boshqacha qilib aytganda, pioglitazonni qabul qilishda vazn ortishiga qaramay, yurak-qon tomir kasalliklarining rivojlanishi va / yoki rivojlanish xavfi ortmaydi (23). Shuni ta'kidlash kerakki, tana vaznining ortishi darajasi shakar tushiruvchi terapiya bilan bevosita bog'liqdir, ya'ni. TZD ning insulin yoki sulfonilureuralar bilan kombinatsiyasini olgan bemorlarda og'irlik ortadi, metformin bilan birga past bo'ladi.

Pioglitazon bilan davolash fonida bemorlarning 3-15 foizida suyuqlik saqlanib qolishi kuzatiladi, ularning sabablari to'liq tushunilmagan. Shunday qilib, natriy chiqishi kamayishi va suyuqlikni ushlab turilishi ko'payishi natijasida aylanib yuradigan qon hajmining ko'payishi kuzatiladi. Bundan tashqari, TZD arterial qon aylanishiga hissa qo'shishi mumkin, keyinchalik hujayradan tashqari suyuqlik miqdori ko'payadi (22). TZD ning ushbu yon ta'siri bilan konjestif yurak etishmovchiligi bog'liq. Shunday qilib, keng ko'lamli PROactive tadqiqotida, pioglitazonli terapiya bilan yangi tashxislangan yurak konjestif holatlarining chastotasi platsebo bilan solishtirganda ancha yuqori edi (11% dan 8%, p 7% shakarni pasaytiruvchi terapiya boshlanganidan uch oy o'tgach, hech bo'lmaganda shakar tushiradigan kombinatsiyani buyurish uchun sababdir. terapiya.

Boshqa TZD singari, pioglitazonning samaradorligi HbA1c darajasi bilan baholanadi. Glyukoneogenezni bostirishga yoki o'z b-hujayralarimiz tomonidan insulin sekretsiyasini rag'batlantirishga ta'sir qiluvchi boshqa dozalarning dozasi va samaradorligi, bazal yoki postprandial glikemiyaning ijobiy dinamikasi bilan aniqlanishi mumkin. TZD, insulin qarshiligini asta-sekin kamaytirib, bunday tezkor hipoglisemik ta'sirga ega emas, uni uyning o'zini o'zi boshqarish bilan baholash oson. Shu munosabat bilan, pioglitazonni qabul qilgan bemorlarda HbA1c ni kamida uch oyda bir marta nazorat qilish zarur. Maqsadli glikatsiyalangan qiymatlarga erishilmasa (HbA1c)