Zaltrap preparati: foydalanish bo'yicha ko'rsatmalar

Preparatning savdo nomi: Zaltrap

Xalqaro noma'lum nom: Aflibertsept

Dozalash shakli: infuzion eritma kontsentrati

Faol modda: aflibertsept

Farmakoterapevtik guruh: antitumor agent

Farmakologik xususiyatlari:

Antitumor dori. Aflibertsept - bu FG domeniga ulangan VEGF 1 retseptorlari va VEGF 2 retseptorlarining hujayralararo hujayralarini bog'laydigan VEGF (endotelial tomirlarning o'sishi faktori) dan iborat bo'lgan rekombinatsion termoyadroviy oqsil, inson immunoglobulini G1 (IgG1) ning Fc domeniga ulangan. Aflibertsept rekombinant DNK texnologiyasidan foydalanib, Xitoy hamster tuxumdon hujayralarini ifoda etish tizimi (CHO) K-1 yordamida ishlab chiqariladi. Aflibertsept kimyoviy glikoprotein bo'lib, uning molekulyar og'irligi 97 kDa, oqsil glikozillanishi umumiy molekulyar massaga 15% qo'shadi, natijada aflibertseptsiyaning jami molekulyar og'irligi 115 kDa ni tashkil qiladi. Endotelial tomirlarning o'sish faktori A (VEGF-A), endotelial tomirlarning o'sish faktori B (VEGF-B) va platsenta o'sishi faktori (P1GF) kuchli mitogen, kimyotaktik va tomir o'tkazuvchanligiga ta'sir qiluvchi omillar sifatida harakat qilishi mumkin bo'lgan angiojenik omillar VEGF-oilasiga tegishli. endotelial hujayralar uchun. VEGF-A endotelial hujayralar yuzasida joylashgan ikkita retseptor tirozin kinazalari - VEGFR-1 va VEGFR-2 orqali ishlaydi. P1GF va VEGF-B faqat VEGFR-1 retseptorlari tirozin kinaziga bog'lanadi, ular endotelial hujayralar yuzasida bo'lishidan tashqari, leykotsitlar yuzasida ham joylashgan. Ushbu VEGF-A retseptorlarining haddan tashqari faollashishi patologik neovaskulyarizatsiyaga va tomir o'tkazuvchanligining oshishiga olib kelishi mumkin. P1GF shuningdek, patologik neovaskulyarizatsiya va yallig'lanish hujayralari tomonidan o'simta infiltratsiyasining rivojlanishi bilan bog'liq. Aflibertsit VEGF-A ni mahalliy VEGF-A retseptorlariga qaraganda ko'proq yaqinlik bilan bog'laydigan eruvchan "retseptor-tuzoq" rolini o'ynaydi, bundan tashqari u VEGF-B va P1GF ligandlari bilan bog'lanadi. Aflibertsept odamni VEGF-A, VEGF-B va P1GF bilan biologik faollikka ega bo'lmagan barqaror inert komplekslarni shakllantirish bilan bog'laydi. Ligandalar uchun "tuzoq" vazifasini bajargan holda, afsuski, endogen ligandlarning tegishli retseptorlari bilan bog'lanishiga to'sqinlik qiladi va shu tariqa ushbu retseptorlar orqali signallarning uzatilishini bloklaydi. Aflibertsept VEGF retseptorlari faolligini va endotelial hujayralarning tarqalishini bloklaydi, shu bilan o'simtani kislorod va ozuqalar bilan ta'minlovchi yangi tomirlarning shakllanishiga to'sqinlik qiladi. Aflibertsept odamga VEGF-A (muvozanat tarqalish kontsentratsiyasi (Cd) VEGF-A165 uchun 0,5 pmol va VEGF-A121 uchun 0,36 pmol), odamning P1GF (Cd 39 pmoldan P1GF-2), inson VEGF-B (Cd) bilan bog'liq. Aniqlanishi mumkin bo'lgan biologik faollikka ega bo'lmagan barqaror inert kompleksni shakllantirish bilan 1.92 pmol).

Qo'llash uchun ko'rsatmalar:

Metastatik kolorektal saraton (MKRP) (oksaliplatinni o'z ichiga olgan kimyoterapiya ta'siriga chidamli yoki undan keyin rivojlanib boruvchi (Zaltrapni davolash rejimi bilan birgalikda, irinotekan, florouratsil, kaltsiy folinati (FOLFIRI)).

Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar:

"Zaltrap" preparatining aflibertsepti yoki uning har qanday qo'shimcha moddalariga yuqori sezuvchanlik, og'ir qon ketishi, arterial gipertenziya, dori-darmonga chidamsiz, III-IV klassli surunkali yurak etishmovchiligi (NYHA tasnifi), og'ir jigar etishmovchiligi (foydalanish uchun ma'lumot etishmasligi), oftalmik foydalanish yoki qon tomir tanasiga kirish (Zaltrap preparatining giperosmotik xususiyatlari tufayli), homiladorlik, emizish davri, bolalar va o'spirinlar (Tufayli qo'llash etarli tajriba etishmasligi) 18 yil ast.Ogohlantirishlar: og'ir buyrak etishmovchiligi, arterial gipertenziya, yurak-qon tomir tizimining klinik ahamiyatli kasalliklari (CHH, NYHA tasnifiga ko'ra I-II surunkali yurak etishmovchiligi sinfi), yoshi kattaroq, bemorning umumiy ahvoli a2 ball, bemorning umumiy ahvolini baholash uchun ECOG ( Sharqiy qo'shma onkologlar guruhi).

Qo'llash usuli va dozasi:

Zaltrap iv infuziya shaklida 1 soat davomida qo'llaniladi, undan keyin FOLFIRI kimyoterapevtik rejimidan foydalaniladi. Zoltrapning tavsiya etilgan dozasi FOLFIRI kimyoterapevtik rejimi bilan birgalikda tana vazniga 4 mg / kg ni tashkil qiladi. FOLFIRI kimyoterapevtik rejimi: tsiklning birinchi kunida - Y shaklidagi irinotekan kateteri orqali 90 minut davomida 180 mg / m2 dozada bir vaqtning o'zida infuziya va kaltsiy folinati (chap va o'ng qo'lli racematlar) 400 mg / m2 dozada 2 soat davomida. so'ngra iv (bolus) 400 mg / m2 dozada, so'ngra 2400 mg / m2 dozada ftorourasilni 46 soat davomida tomir ichiga doimiy ravishda yuborish. Kimyoterapiya tsikllari har 2 haftada bir marta takrorlanadi. Zaltrap bilan davolanish kasallik rivojlanmaguncha yoki qabul qilinishi mumkin bo'lmagan toksiklik paydo bo'lguncha davom ettirilishi kerak.

Yon ta'siri:

Barcha og'irlik darajasida (chastotasi ≥20%) eng ko'p kuzatiladigan salbiy reaktsiyalar (HP) FOLFIRI kimyoterapevtik rejimiga nisbatan (yuzaga kelishining pasayishida) kamida 2% ko'proq uchraydi: leykopeniya, diareya, neytropeniya, proteinuriya, ACT faolligi oshishi, stomatit, charchoq, trombotsitopeniya, ALT faolligi oshishi, qon bosimi ko'tarilishi, tana vaznining pasayishi, ishtahaning pasayishi, burun bo'shlig'i, qorin og'rig'i, disfoniya, kontsentratsiyaning oshishi zardob kreatinin va bosh og'rig'i. Ko'pincha, 3-4 darajali (HP chastotasi ≥5%) bo'lgan HPlar, FOLFIRI kimyoterapevtik rejimiga qaraganda (kasallanishning pasayishi uchun) nisbatan kamida 2%, kamida 2% kuzatilgan: neytropeniya, diareya, qon bosimi ortishi, leykopeniya, stomatit, charchoq, proteinuriya va asteniya. Umuman olganda, yoqimsiz hodisalar (har qanday og'irlik darajasi) tufayli terapiyani to'xtatish Zoltrap / FOLFIRI kimyoterapiya rejimini qabul qilgan bemorlarning FOLFIRI kimyoterapiya rejimini qabul qilgan bemorlarning 12,1 foiziga nisbatan 26,8 foizida kuzatilgan. Zaltrap / FOLFIRI kimyoterapiya rejimini qabul qilgan bemorlarning %1% da terapiyani rad etishga sabab bo'lgan eng keng tarqalgan HPlar asteniya / charchoq, infektsiyalar, diareya, suvsizlanish, qon bosimi oshishi, stomatit, vena tromboembolik asoratlari, neytropeniya va proteinuriya. Zaltrap preparatining dozasini sozlash (dozani kamaytirish va / yoki o'tkazib yuborish) 16,7% tashkil etdi. Zoltrap / FOLFIRI kimyoterapiya rejimini qabul qilgan bemorlarning 59,7 foizida FOLFIRI kimyoterapiya rejimini qabul qilgan bemorlarning 42,6 foizida 7 kundan ko'proq davom etadigan keyingi terapiya tsikllarining qoldirilishi kuzatilgan. O'rganilgan kimyoterapevtik rejimning oxirgi tsiklidan keyin 30 kun ichida kuzatilgan kasallikning rivojlanishidan tashqari, boshqa sabablarga ko'ra o'lim Zaltrap / FOLFIRI kimyoterapiya rejimini qabul qilgan bemorlarning 2,6 foizida va FOLFIRI kimyoterapiya rejimini qabul qilgan bemorlarning 1,0 foizida qayd etilgan. Zaltrap / FOLFIRI kimyoterapiya rejimini olgan bemorlarda o'lim sababi 4 bemorda infektsiya (neytropenik sepsis bilan birga), 2 bemorda suvsizlanish, 1 bemorda gipovolemiya, 1 bemorda metabolik ensefalopatiya, nafas olish yo'llari kasalligi (o'tkir nafas olish etishmovchiligi va boshqalar). 3 bemorda aspiratsion pnevmoniya va o'pka tromboemboliyasi), 3 bemorda oshqozon-ichak trakti shikastlanishi (o'n ikki barmoqli ichak yarasidan qon ketishi, oshqozon-ichak trakti yallig'lanishi, ichakning to'liq siqilishi), noma'lum bemorlarning o'limi. 2 bemorga etib boring.Zaltrap / FOLFIRI kimyoterapiya rejimi bilan davolangan bemorlarda kuzatilgan HP va laboratoriya anormalliklari (MedDRA bo'yicha) quyida keltirilgan. HP ma'lumotlari har qanday istalmagan klinik reaktsiyalar yoki laboratoriya parametrlarida anomaliyalar sifatida aniqlandi, ularning chastotasi aflibertsept guruhida P2 foizga (har qanday darajadagi HP uchun) ICP bo'lgan bemorlarda o'tkazilgan platsebo guruhiga nisbatan yuqori. HP zichligi NCI CTC (Milliy Saraton Instituti Umumiy Zaxarlilik darajasi shkalasi) 3.0 versiyasiga ko'ra tasniflangan. HPning chastotasini aniqlash (JSST tasnifiga ko'ra): juda tez-tez (≥10%), ko'pincha (≥1% - 3 daraja zo'ravonlik), ko'pincha astenik sharoitlar (≥3 daraja zo'ravonlik), kamdan-kam shikastlangan yaralarni davolash (yara qirralarining ajralishi) , anastomozlarning etishmovchiligi) (barcha daraja va ≥3 daraja zo'ravonlik).

Laboratoriya va instrumental ma'lumotlar: ko'pincha ACT, ALT (og'irlikning barcha darajalari), tana vaznining pasayishi (og'irlik darajasi), ko'pincha - ACT faolligi oshadi, og'irlik darajasi ALT ≥3 daraja, tana og'irligi ≥3 daraja kamayadi.

Boshqa dorilar bilan o'zaro ta'siri:

Dori vositalarining Zaltrap bilan o'zaro ta'sirini rasmiy tadqiqotlar o'tkazilmagan. Qiyosiy tadqiqotlarda, erkin va bog'langan aflibertseptsiyaning boshqa dorilar bilan birgalikda konsentratsiyasi monoterapiyaga o'xshash edi, bu esa bu birikmalar (oksaliplatin, sisplatin, florouratsil, irinotekan, doketaksel, pemetreksed, gemtsitabin va erlotinib) farmakokinga ta'sir qilmasligini ko'rsatmoqda. aflibercepta. Aflibertsept, o'z navbatida, irinotekan, fluorourasil, oksaliplatin, sisplatin, doketaksel, pemetreksed, gemtsitabin va erlotinibning farmakokinetikasiga ta'sir ko'rsatmadi.

Foydalanish muddati: 3 yil

Dorixonada dam olish shartlari: retsept bo'yicha

Qo'llash mumkin bo'lmagan holatlar

- Preparatni qabul qilmaslik yoki uning biron bir moddasiga yuqori sezuvchanlik,

- arterial gipertenziya, tibbiy tuzatishga yaroqsiz;

- III-IV klassdagi surunkali yurak etishmovchiligi (NYHA tasnifi),

- jigarning jiddiy etishmovchiligi (foydalanish to'g'risida ma'lumot etishmasligi),

- oftalmik foydalanish yoki vitreus tanasiga yuborish (preparatning giperosmotik xususiyatlari tufayli),

- emizish davri,

- 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar (etarli tajriba etishmasligi tufayli).

jiddiy buyrak etishmovchiligi,

- yurak-qon tomir tizimining klinik ahamiyatli kasalliklari (yurak tomirlari kasalligi, NYHA tasnifiga ko'ra I-II sinf surunkali yurak etishmovchiligi);

- umumiy ahvol> EKOG (Sharqiy qo'shma onkologiya guruhi) bemorning umumiy ahvolini baholash uchun shkala bo'yicha 2 ball.

Qanday foydalaniladi: dozasi va davolash kursi

Vena ichiga 1 soat davomida infuziya sifatida, so'ngra FOLFIRI kimyoterapevtik rejimini qo'llang.

FOLFIRI kimyoterapevtik rejimi bilan birgalikda tavsiya etilgan doza tana vazniga 4 mg / kg ni tashkil qiladi.

FOLFIRI kimyoterapiya sxemasi:

tsiklning birinchi kunida - Y-shaklidagi irinotekan kateteri orqali 90 daqiqa davomida 180 mg / m2 dozada va kaltsiy folinati (chap va o'ng qo'lli rakematlar) 400 mg / m2 dozada 2 soat davomida, so'ngra tomir ichiga (bolus) yuboriladi. ) florourasilni 400 mg / m2 dozada kiritish, undan keyin 24 soat davomida 4600 soat davomida 2400 mg / m2 dozada fluorourasilni tomir ichiga yuborish.

Kimyoterapiya tsikllari har 2 haftada takrorlanadi.

Davolash kasallikning rivojlanishi yoki qabul qilinishi mumkin bo'lmagan toksiklik paydo bo'lguncha davom ettirilishi kerak.

Dozalash rejimini tuzatish bo'yicha tavsiyalar / davolashni kechiktirish

Davolashni to'xtatish kerak:

- og'ir qon ketishi bilan,

- oshqozon-ichak traktining devorlari teshilishi rivojlanishi bilan;

- oqma hosil bo'lishi bilan,

- gipertenziv inqiroz yoki gipertenziv ensefalopatiya rivojlanishi bilan,

- arterial tromboembolik asoratlarni rivojlanishi bilan,

- nefrotik sindrom yoki trombotik mikroangiopatiya rivojlanishi bilan;

- o'ta yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari (bronxospazm, nafas qisilishi, angioedema, anafilaksi) rivojlanishi bilan;

- tibbiy aralashuvni talab qiladigan jarohatni davolashda;

- orqaga qaytuvchi posterior leykoensefalopatiya (POP) deb nomlanuvchi, orqaga qaytuvchi posterior ensefalopatiya sindromi (POP) rivojlanishi bilan.

Rejalashtirilgan operatsiyadan kamida 4 hafta oldin Zaltrap bilan davolanish vaqtincha to'xtatilishi kerak.

Zaltrap / FOLFIRI kimyoviy terapiyasi

Neytropeniya yoki trombotsitopeniya: Zaltrap / FOLFIRI kimyoterapevtik rejimini qo'llash periferik qonda neytrofillar soni> 1500 / mkl ga va / yoki periferik qonda trombotsitlar soni> 75000 / mkl ga ko'payguncha kechiktirilishi kerak.

O'tkir yoki o'rtacha sezuvchanlik reaktsiyalari (shu jumladan terining qizishi, toshma, ürtiker va qichishish): Reaktsiya to'xtaguncha davolash vaqtincha to'xtatilishi kerak. Agar kerak bo'lsa, yuqori sezuvchanlik reaktsiyasini to'xtatish uchun GCS va / yoki antigistaminlarni qo'llash mumkin.

Keyingi tsikllarda siz GCS va / yoki antigistaminlarning premedikatsiyasini ko'rib chiqishingiz mumkin.

Yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari (shu jumladan bronxospazm, dispne, angioedema va anafilaksi): Zaltrap / FOLFIRI kimyoterapiya rejimini to'xtatib, yuqori sezuvchanlik reaktsiyasini to'xtatishga qaratilgan terapiyani to'xtatish kerak.

Zaltrap va dozani sozlash bilan davolashni kechiktirish

Qon bosimining ko'tarilishi: Qon bosimining ko'tarilishini nazorat qilmaguningizcha, siz preparatni qo'llashni vaqtincha to'xtatib turishingiz kerak.

Qon bosimining sezilarli darajada oshishi takroran rivojlanishi bilan, qon bosimi ko'tarilishini nazorat qilinmaguncha va uning dozasi tana vazniga 2 mg / kg gacha tushgunga qadar preparatni qo'llash to'xtatib turilishi kerak.

Proteinuriya: Proteinuriya uchun preparatni qo'llashni vaqtincha to'xtatib turish kerak, kuniga 2 g proteynuriya kamaytirilgandan keyin davolanishni davom ettirish mumkin; Zaltrapni qo'llash proteinuriya 20% ga kamaygunga qadar to'xtatilishi kerak), Zaltrap kimyoterapiya rejimidan foydalanganda kamida 2% ko'proq. / FOLFIRI (FOLFIRI) kimyoterapevtik rejimiga qaraganda (yuzaga kelishning pasayishida): leykopeniya, diareya, neytropeniya, proteinuriya, ACT faolligi oshishi, stomatit, charchoq, trombotsitopeniya, faollikning oshishi ALT, ko'payishi, qon bosimi, vazn yo'qotish, ishtahani, burun qonashi, qorin og'rig'i, Dysphonia kamaydi kreatinin achitqi kontsentratsiyasini va bosh og'rig'i oshdi.

Zoltrap / FOLFIRI kimyoterapevtik rejimini FOLFIRI kimyoterapevtik rejimidan foydalanganda (kasallanish darajasini kamaytirish uchun) nisbatan kamida 2%, tez-tez uchraydigan (3-4%) quyidagi HPlar kuzatilgan: neytropeniya, diareya, qon bosimi ortishi, leykopeniya, stomatit, charchoq, proteinuriya va asteniya.

Umuman olganda, yoqimsiz hodisalar (har qanday og'irlik darajasi) tufayli terapiyani to'xtatish Zoltrap / FOLFIRI kimyoterapiya rejimini qabul qilgan bemorlarning FOLFIRI kimyoterapiya rejimini qabul qilgan bemorlarning 12,1 foiziga nisbatan 26,8 foizida kuzatilgan.

Zaltrap / FOLFIRI kimyoterapiya rejimini olgan bemorlarning 1% da terapiyadan voz kechishga sabab bo'lgan eng keng tarqalgan HPlar asteniya / charchoq, infektsiyalar, diareya, suvsizlanish, qon bosimi oshishi, stomatit, vena tromboembolik asoratlari, neytropeniya va proteinuriya.

Dozani sozlash (dozani kamaytirish va / yoki o'tkazib yuborish) 16,7% bajarilgan. Zoltrap / FOLFIRI kimyoterapiya rejimini qabul qilgan bemorlarning 59,7 foizida FOLFIRI kimyoterapiya rejimini qabul qilgan bemorlarning 42,6 foizida 7 kundan ko'proq davom etadigan keyingi terapiya tsikllarining qoldirilishi kuzatilgan.

O'rganilgan kimyoterapevtik rejimning oxirgi tsiklidan keyin 30 kun ichida kuzatilgan kasallikning rivojlanishidan tashqari, boshqa sabablarga ko'ra o'lim Zaltrap / FOLFIRI kimyoterapiya rejimini qabul qilgan bemorlarning 2,6 foizida va FOLFIRI kimyoterapiya rejimini qabul qilgan bemorlarning 1,0 foizida qayd etilgan. Zaltrap / FOLFIRI kimyoterapiya rejimini olgan bemorlarda o'lim sababi 4 bemorda infektsiya (neytropenik sepsis bilan birga), 2 bemorda suvsizlanish, 1 bemorda gipovolemiya, 1 bemorda metabolik ensefalopatiya, nafas olish yo'llari kasalligi (o'tkir nafas olish etishmovchiligi, aspiratsiya pnevmoniyasi). 3 bemorda oshqozon-ichak trakti shikastlanishi (o'n ikki barmoqli ichak yarasidan qon ketish, oshqozon-ichak trakti yallig'lanishi, ichakning to'liq obstruktsiyasi) 3 bemorda, o'lim oqibati noma'lum. 2 bemorda aniq sabablar.

Zaltrap / FOLFIRI kimyoterapiya rejimi bilan davolangan bemorlarda kuzatilgan HP va laboratoriya anormalliklari (MedDRA bo'yicha) quyida keltirilgan. HP ma'lumotlari har qanday istalmagan klinik reaktsiyalar yoki laboratoriya parametrlarida anomaliyalar sifatida aniqlandi, ularning chastotasi (og'irlik darajasi barcha darajadagi HP uchun) ICP bo'lgan bemorlarda o'tkazilgan platsebo guruhiga nisbatan 2% yuqori edi. HP zichligi NCI CTC (Milliy Saraton Instituti Umumiy Zaxarlilik darajasi shkalasi) 3.0 versiyasiga ko'ra tasniflangan.

HP chastotasini aniqlash (JSST tasnifiga ko'ra): juda tez-tez (> 10%), ko'pincha (> 1% - 0.1% - 0.01% - 3 daraja zo'ravonlik).

Qon va limfa tizimlaridan: juda tez-tez - leykopeniya (har qanday og'irlik darajasi va> 3 daraja), neytropeniya (har qanday og'irlik darajasi va> 3 daraja zo'ravonlik), trombotsitopeniya (har qanday zo'ravonlik darajasi), ko'pincha - har qanday darajadagi febril neytropeniya va boshqalar. 3 daraja zo'ravonlik, trombotsitopeniya> 3 daraja zo'ravonlik.

Immun tizim tomonidan: ko'pincha - yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari (har qanday darajadagi zo'ravonlik), kamdan-kam hollarda - yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari> 3 daraja zo'ravonlik.

Moddalar almashinuvi va ovqatlanish nuqtai nazaridan: juda tez-tez - ishtahaning pasayishi (har qanday zo'ravonlik darajasi), ko'pincha - degidratatsiya (har qanday og'irlik darajasi va> 3 daraja zo'ravonlik), ishtahaning yo'qolishi> 3 daraja zo'ravonlik.

Asab tizimi tomonidan: juda tez-tez - bosh og'rig'i (har qanday darajadagi zo'ravonlik), ko'pincha - bosh og'rig'i> 3 daraja og'irlik, kamdan-kam hollarda - orqaga qaytariladigan ensefalopatiya sindromi (SARS).

Yurak-qon tomir tizimidan: juda tez-tez - qon bosimining ko'tarilishi (har qanday darajadagi og'irlik) (qon bosimining ko'tarilishi> 3 daraja zo'ravonlik bilan og'rigan bemorlarning 54% da, dastlabki ikki davra davomida qon bosimining ko'tarilishi), qon ketishi / qon ketishi (barcha darajalar). qon ketishining eng keng tarqalgan turi - bu mayda burun tomirlari (og'irlik darajasi 1-2 daraja), ko'pincha arterial tromboembolik asoratlar (ATEO) (o'tkir serebrovaskulyar kasalliklar, shu jumladan vaqtinchalik miya qon tomir ishemik xurujlari, angina pektorisi, intrakardiyak trombusi, miokard infarkti, arterial tromboemboliya va ishemik kolit) (har qanday darajadagi og'irlik), venoz tromboembolik asoratlar (VTEO) (chuqur tomir trombozi va o'pka emboliyasi) har qanday og'irlik darajasi, qon ketishi> 3 yillik og'irlik, 3 yil. shu jumladan oshqozon-ichak traktidan qon ketishi, gematuriya, tibbiy muolajalardan keyin qon ketish, noma'lum chastota - Zaltrapni qabul qilgan bemorlarda kuchli intrakranial qonash va o'pka qon ketishi rivojlanishi qayd etilgan. ny / hemoptizi, shu jumladan halokatli natija bilan.

Nafas olish tizimidan: juda tez-tez - nafas qisilishi (har qanday darajadagi zo'ravonlik), burun burungi (har qanday darajadagi zo'ravonlik), disfoniya (har qanday darajadagi zo'ravonlik), ko'pincha - orofarenkada og'riq (barcha darajadagi zo'ravonlik), rinoreya (faqat 1-2 rinoreya kuzatilgan) zo'ravonlik), kamdan-kam hollarda - nafas qisilishi> 3 daraja, burun burchagi> 3 daraja, disfoniya> 3 daraja zo'ravonlik, orofarenksdagi og'riq> 3 daraja zo'ravonlik.

Ovqat hazm qilish tizimidan: juda tez-tez - diareya (har qanday og'irlik darajasi va> 3 daraja zo'ravonlik), stomatit (har qanday daraja va og'irlik darajasi 3 daraja), qorin og'rig'i (har qanday zo'ravonlik darajasi), qorinning yuqori qismidagi og'riq (og'irlikning barcha darajalari). , ko'pincha - qorin og'rig'i> 3 daraja zo'ravonlik, yuqori qorindagi og'riqlar> 3 daraja og'irlik, gemorroy (barcha darajadagi zo'ravonlik), to'g'ri ichakdan qon ketishi (barcha darajadagi zo'ravonlik), to'g'ri ichakdagi og'riq (barcha darajadagi zo'ravonlik), tish og'rig'i ( har qanday zo'ravonlik darajasi), aft stomatit (har qanday og'irlik darajasi) yeyish), oqmalar paydo bo'lishi (anal, ingichka ichak-siydik, tashqi ingichka ichak-teri, yo'g'on ichak-qin, ichak-chovoq) (og'irlik darajasi), kamdan-kam hollarda - oshqozon-ichak oqmalarining shakllanishi> 3 daraja zo'ravonlik, barcha darajadagi oshqozon-ichak traktining devorlari teshilishi. Og'irlik darajasi 3 daraja, shu jumladan oshqozon-ichak trakti devorlarining halokatli teshilishi, rektumdan qon ketishi> 3 daraja zo'ravonlik, aft stomatit> 3 daraja zo'ravonlik, to'g'ri ichakdagi og'riqlar> 3 daraja zo'ravonlik.

Teri va teri osti to'qimalaridan: juda tez-tez - palma-plantar eritrodizesteziya sindromi (har qanday darajadagi zo'ravonlik), ko'pincha - terining giperpigmentatsiyasi (har qanday zo'ravonlik darajasi), palma-plantar eritrodizesteziya sindromi> 3 daraja zo'ravonlik.

Siydik chiqarish tizimidan: juda tez-tez - proteinuriya (birlashtirilgan klinik va laboratoriya ma'lumotlari bo'yicha) (zo'rlikning barcha darajasi), zardobdagi kreatinin kontsentratsiyasining oshishi (og'irlik darajasi), ko'pincha - proteinuriya> 3 daraja zo'ravonlik, kamdan-kam hollarda - nefrotik sindrom. Zaltrap / FOLFIRI kimyoterapiya rejimi bilan davolangan 611 bemordan proteinuriya va qon bosimi ko'tarilgan bitta bemorga trombotik mikroangiopatiya tashxisi qo'yilgan.

Umumiy reaktsiyalar: juda tez-tez - astenik sharoitlar (har qanday og'irlik darajasi), charchoq hissi (har qanday daraja va> 3 daraja zo'ravonlik), ko'pincha - astenik sharoitlar (> 3 daraja zo'ravonlik), kamdan-kam hollarda yaralarni davolash (yaraning chetlari ajralib chiqishi, anastomozlarning etishmovchiligi) ) (barcha darajalar va> 3 daraja zo'ravonlik).

Laboratoriya va instrumental ma'lumotlar: ko'pincha - ACT faolligi, ALT (og'irlikning barcha darajalari), tana vaznining pasayishi (og'irlikning barcha darajalari), ko'pincha - ACT, ALT> 3 daraja og'irlik, vazn yo'qotish> 3 daraja zo'ravonligi.

Kasallarning maxsus guruhlarida nojo'ya reaktsiyalarning chastotasi

Keksa bemorlarda (> 65 yosh), diareya, bosh aylanishi, asteniya, vazn yo'qotish va suvsizlanish holatlari, yoshdagi bemorlarga qaraganda 5% ko'proq edi. Keksa bemorlarda diareya va / yoki suvsizlanishning rivojlanishi diqqat bilan kuzatilishi kerak.

Preparat boshlanganda buyrak funktsiyasining engil buzilishi bo'lgan bemorlarda HPni ushbu davrda buyrak etishmovchiligi bo'lmagan bemorlar bilan solishtirish mumkin edi. O'rtacha va og'ir buyrak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda buyrak etishmovchiligi bilan og'rigan bemorlarda, buyrak etishmovchiligi bo'lmagan bemorlarda, degidratatsiya chastotasini (har qanday og'irlik darajasida)> 10% ga oshirishni taqqoslash mumkin edi.

Boshqa barcha proteinli dorilar singari, aflibertseptsiya ham immunogenlik xavfiga ega. Umuman olganda, barcha onkologik klinik tadqiqotlar natijalariga ko'ra, bemorlarning hech biri aflibertseptsiyaga yuqori antitrestlarni ko'rsatmagan.

Zaltrapni 2 haftada bir marta 7 mg / kg dan yoki har 3 haftada bir marta 9 mg / kg dan olish xavfsizligi to'g'risida ma'lumotlar yo'q. Ushbu dozalash rejimlarida kuzatilgan eng ko'p uchraydigan HP preparati terapevtik dozalarda preparatni qo'llashda kuzatilgan HPga o'xshash edi.

Preparat uchun o'ziga xos antidot yo'q.Dozani oshirib yuborilgan bo'lsa, bemorlar qo'llab-quvvatlovchi davolanishni, xususan, arterial gipertenziya va proteinuriyani kuzatishni va davolashni talab qiladi. Har qanday HPni aniqlash va nazorat qilish uchun bemorni diqqat bilan kuzatib borish kerak.

Maxsus ko'rsatmalar

Davolashni boshlashdan oldin va aflibertsept bilan davolashning har bir yangi tsiklini boshlashdan oldin, leykotsitlar formulasini aniqlab, umumiy qon testini o'tkazish tavsiya etiladi.

Neytropeniyaning birinchi rivojlanishi> 3 daraja zo'ravonlik bilan G-CSF ni terapevtik ravishda qo'llashni hisobga olish kerak, bundan tashqari, neytropenik asoratlarni rivojlanish xavfi yuqori bo'lgan bemorlarga neytropeniyaning oldini olish uchun G-CSFni kiritish tavsiya etiladi.

Bemorlarning oshqozon-ichak trakti va boshqa og'ir qon ketishi belgilari va alomatlarini doimiy ravishda kuzatib borish kerak. Aflibertseptsiyani kuchli qon ketishi bo'lgan bemorlarga yuborish mumkin emas.

Bemorlarni oshqozon-ichak traktining devorlarini teshilish belgilari va alomatlarini kuzatib borish kerak. Oshqozon-ichak traktining devorlari teshilganda, aflibertsept bilan davolash to'xtatilishi kerak.

Fistula rivojlanishi bilan aflibertsept bilan davolash to'xtatilishi kerak.

Aflibertsept bilan davolash paytida har 2 haftada qon bosimini, shu jumladan aflibertseptni qabul qilishdan oldin yoki ko'pincha aflibertsept bilan davolash paytida klinik ko'rsatkichlarga binoan nazorat qilish tavsiya etiladi. Aflibertsept bilan davolash paytida qon bosimi ko'tarilgan bo'lsa, tegishli antihipertenziv terapiyani qo'llash kerak va qon bosimini doimiy ravishda nazorat qilish kerak. Qon bosimi haddan tashqari ko'payganida, aflibertsept bilan davolash qon bosimi belgilangan ko'rsatkichgacha pasayguncha to'xtatilishi kerak va keyingi tsikllarda aflibertseptning dozasi 2 mg / kg gacha tushirilishi kerak. Gipertenziv inqiroz yoki gipertenziv ensefalopatiya bo'lsa, aflibertseptik preparatni qabul qilish to'xtatilishi kerak.

Zaltrapni yurak-qon tomir patologiyalari, masalan, yurak tomirlari va yurak etishmovchiligi bilan og'rigan bemorlarga buyurishda ehtiyot bo'lish kerak. NYHA tasnifiga ko'ra III va IV funktsional klassdagi yurak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarga preparatni qabul qilish bo'yicha klinik tadqiqotlar mavjud emas.

Agar bemorda ATEO rivojlansa, aflibertsept bilan davolash to'xtatilishi kerak.

Aflibertseptni har bir qabul qilishdan oldin proteinuriya indikatorli chiziq yordamida yoki siydikda proteinuriya / kreatininning nisbati aniqlanib, proteinuriyaning rivojlanishi yoki ko'payishini aniqlash kerak. Siydikdagi oqsil / kreatinin nisbati> 1 bo'lgan bemorlar kunlik siydikdagi protein miqdorini aniqlashlari kerak.

Nefrotik sindrom yoki trombotik mikroangiopatiya rivojlanishi bilan aflibertsept bilan davolash to'xtatilishi kerak.

Yuqori sezuvchanlik reaktsiyasi (shu jumladan bronxospazm, nafas qisilishi, angioedema va anafilaksi) bo'lsa, davolanishni to'xtatib, ushbu reaktsiyalarni to'xtatishga qaratilgan tegishli terapiyani boshlash kerak.

Agar aflibertseptga engil sezgirlik reaktsiyasi (shu jumladan terining giperemiyasi, toshma, ürtiker, qichishish) yuzaga kelsa, davolash reaktsiya hal etilgunga qadar vaqtincha to'xtatilishi kerak. Agar bu klinik jihatdan zarur bo'lsa, bu reaktsiyalarni to'xtatish uchun kortikosteroidlar va / yoki antigistaminlar buyurilishi mumkin. Keyingi tsikllarda siz GCS va / yoki antigistaminlarning premedikatsiyasini ko'rib chiqishingiz mumkin. Oldindan yuqori sezgirlik reaktsiyasini boshdan kechirgan bemorlarni davolashni davom ettirishda ehtiyot bo'lish kerak, chunki ba'zi bemorlarda profilaktika, shu jumladan kortikosteroidlarni qo'llashdan qat'iy nazar, yuqori sezuvchanlik reaktsiyalarining rivojlanishi kuzatildi.

Aflibertseptdan foydalanish asosiy jarrohlik aralashuvlardan keyin kamida 4 hafta davomida va jarrohlik yarasi to'liq tuzalmaguncha to'xtatilishi kerak. Kichik jarrohlik aralashuvlar uchun, masalan, markaziy venoz kateterni o'rnatish, biopsiya, tish ekstraktsiyasi, aflibertsept bilan davolash jarrohlik yarasi to'liq davolangandan keyin boshlanishi mumkin.Tibbiy aralashuvni talab qiladigan yaralarni davolash bilan kasallangan bemorlarda aflibertseptdan foydalanish to'xtatilishi kerak.

POPs psixik holatning o'zgarishi, epileptik tutilish, ko'ngil aynishi, qusish, bosh og'rig'i va ko'rish buzilishlarida namoyon bo'ladi. LUTS tashxisi miyaning MRG tekshiruvi bilan tasdiqlangan. POP bilan og'rigan bemorlarda aflibertseptdan foydalanishni to'xtatish kerak.

Keksa bemorlarda (65 yosh) diareya, bosh aylanishi, asteniya, vazn yo'qotish va suvsizlanish xavfi ortadi. Xavfni minimallashtirish uchun bunday bemorlar diareya va suvsizlanish belgilari va belgilarini erta aniqlash va davolash uchun ehtiyotkorlik bilan tibbiy nazoratga muhtoj.

Umumiy holatlar indeksi> 2 ball (Sharqiy qo'shma onkologiya guruhining EKOGning besh balli 0-4 balli shkalasi bo'yicha) yoki jiddiy kasalliklar bilan og'rigan bemorlarda salbiy klinik natijalar xavfi yuqori va klinik yomonlashishni erta aniqlash uchun ehtiyotkorlik bilan tibbiy nazorat zarur.

Zaltrap - bu giperosmotik eritma, uning tarkibi ko'z ichi bo'shlig'iga kirishga mos kelmaydi. Preparatni vitreus tanasiga kiritish mumkin emas.

Zaltrapning transport vositalarini boshqarish qobiliyatiga yoki boshqa xavfli faoliyatga ta'siri bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan. Agar bemorlarda ko'rish qobiliyati va diqqatni jamlash qobiliyatiga ta'sir qiladigan alomatlar paydo bo'lsa, shuningdek psixomotor reaktsiyalar sekinlashsa, bemorlarga transport vositalarini boshqarish va boshqa xavfli harakatlardan bosh tortish tavsiya etiladi.

Homiladorlik va laktatsiya

Homilador ayollarda aflibertseptdan foydalanish to'g'risida ma'lumotlar yo'q. Eksperimental tadqiqotlarda hayvonlarda aflibertseptsiyaning embriotoksik va teratogen ta'sirlari aniqlandi. Chunki angiogenez homilaning rivojlanishi uchun katta ahamiyatga ega, angiogenezni Zaltrap qabul qilish bilan inhibe qilish homiladorlikning rivojlanishi uchun nomaqbul ta'sir ko'rsatishi mumkin. Preparatni homiladorlik paytida ishlatish kontrendikedir.

Bola tug'ish yoshidagi ayollarga Zaltrap bilan davolanish paytida kontseptsiyani oldini olish tavsiya etiladi. Ularga preparatning homilaga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkinligi to'g'risida ma'lumot berish kerak.

Tug'ish yoshidagi ayollar va tug'ishgan erkaklar davolash paytida va preparatning oxirgi dozasidan keyin kamida 6 oy davomida kontratseptsiya vositalaridan samarali foydalanishlari kerak.

Aflibertsept bilan davolanish paytida erkak va ayollarda tug'ish qobiliyatining pasayishi ehtimoli mavjud (maymunlar tomonidan o'tkazilgan tadqiqotlar asosida, erkak va urg'ochi erkaklarda urg'ochi buzilishlar keltirib chiqargan, 8-18 haftadan so'ng to'liq tiklanadigan).

Zaltrapning ona sutini ishlab chiqarishga, aflibertseptni ona suti bilan izolyatsiyasiga va preparatning chaqaloqlarga ta'sirini baholash bo'yicha klinik tadqiqotlar o'tkazilmagan.

Ko'krak suti bilan aflibertseptsiya ayollarda chiqariladimi yoki yo'qmi noma'lum. Ammo, ona sutiga aflibertseptning kirib borishini, shuningdek, chaqaloqlarda aflibertseptga olib kelishi mumkin bo'lgan jiddiy salbiy reaktsiyalarni istisno qilishning iloji yo'qligi sababli, emizishni rad etish yoki Zaltrapni ishlatmaslik kerak ( preparatni ona uchun qo'llash muhimligiga qarab).

O'zaro aloqalar

Dori vositalarining Zaltrap bilan o'zaro ta'sirini rasmiy tadqiqotlar o'tkazilmagan.

Qiyosiy tadqiqotlarda, erkin va bog'langan aflibertsitning boshqa dorilar bilan birgalikda konsentratsiyasi monoterapiya bilan aflibertseptsiyaning kontsentratsiyasiga o'xshash bo'lganligi, bu birikmalar (oksaliplatin, sisplatin, florouratsil, irinotekan, doketaksel, pemetreksed, gemtsitabin va erlotinib) ta'sir qilmasligini ko'rsatmoqda. aflibertseptning farmakokinetikasi.

Nosologik tasnif (ICD-10)

Farmakodinamika

Aflibertsept - bu bog'lab turadigan rekombinat termoyadroviy oqsilidir VEGF (qon tomir endotelial o'sish omiliendotelial tomirlarning o'sishi omillari) retseptorning hujayradan tashqari sohalari VEGF-1 va VEGF-2 Fc domeniga ulangan (kristallanishga qodir bo'lak) IgG₁ shaxs.

Aflibertsept rekombinant DNK texnologiyasidan foydalanib, Xitoy hamster tuxumdon hujayralarini ifoda etish tizimi (CHO) K-1 yordamida ishlab chiqariladi.

Aflibertsept kimyoviy glikoprotein bo'lib, uning molekulyar og'irligi 97 kDa, oqsil glikozillanishi umumiy molekulyar massaga 15% qo'shadi, natijada aflibertseptsiyaning jami molekulyar og'irligi 115 kDa ni tashkil qiladi.

Endotelial tomirlarning o'sish omili A (VEGF-A), endotelial tomirlarning o'sish omili B (VEGF-B) va platsenta o'sishi omili (PLGF) bilan bog'liq VEGF- endotelial hujayralar uchun kuchli mitogen, kimyotaktik va tomir o'tkazuvchanligi omillari sifatida harakat qiladigan angiogen omillar oilasi. Harakat VEGF-A Ikki retseptor tirozin kinazalari orqali VEGFR-1 va VEGFR-2 endotelial hujayralar yuzasida joylashgan. Plgf va VEGF-B faqat tirozin kinazasini retseptorlari bilan bog'lash VEGFR-1, bu endotelial hujayralar yuzasida bo'lishdan tashqari, leykotsitlar yuzasida ham mavjud. Ushbu retseptorlarning haddan tashqari faollashishi VEGF-A patologik neovaskulyarizatsiyaga va tomir o'tkazuvchanligining oshishiga olib kelishi mumkin. Plgf shuningdek, patologik neovaskulyarizatsiya va yallig'lanish hujayralari tomonidan o'simta infiltratsiyasining rivojlanishi bilan bog'liq.

Aflibertsept bog'laydigan eruvchan tuzoq retseptori vazifasini bajaradi VEGF-A mahalliy retseptorlarga qaraganda ko'proq yaqinlik bilan VEGF-Abundan tashqari, u bog'langan ligandlar bilan ham bog'lanadi VEGF-B va Plgf. Aflibertsept inson bilan bog'liq VEGF-A, VEGF-B va Plgf biologik faollikka ega bo'lmagan barqaror inert komplekslarning shakllanishi bilan. Ligandalar uchun tuzoq vazifasini bajargan holda, afsuski, endogen ligandlarning tegishli retseptorlari bilan bog'lanishiga to'sqinlik qiladi va shu tariqa ushbu retseptorlar orqali signallarning uzatilishini bloklaydi.

Aflibertsept retseptorlari aktivatsiyasini bloklaydi VEGF va endotelial hujayralarning ko'payishi, shu bilan o'simtani kislorod va ozuqa moddalari bilan ta'minlaydigan yangi tomirlarning paydo bo'lishiga to'sqinlik qiladi.

Aflibertsept bilan bog'liq VEGF-A inson (muvozanat dissosiatsiyasi doimiysi (Cd) - 0,5 pm uchun VEGF-A165 va 0.36 pmol uchun VEGF-A121), s Plgf kishi (soat 39 pm uchun) Plgf-2), s VEGF-B inson (Cd 1.92 pmol) aniqlanishi mumkin bo'lgan biologik faollikka ega bo'lmagan barqaror inert kompleks hosil bo'lishi bilan.

Ksenograft yoki allograft o'smalari bilan sichqonlarda aflibertseptdan foydalanish turli xil adenokarsinomalarning ko'payishiga to'sqinlik qildi.

Ilgari oksaliplatin o'z ichiga olgan kimyoterapiya bilan davolangan metastatik kolorektal saraton kasalligi (MKRP) bo'lgan bemorlarda Zaltrap ® / kimyoterapiya rejimi.FOLFIRI (fluorouracil, irinotekan, kaltsiy folinat) kimyoterapevtik rejimga qaraganda umr ko'rish davomiyligining statistik jihatdan sezilarli darajada o'sishini ko'rsatdi. FOLFIRI.

Farmakokinetikasi

Yutish O'simta modellarida o'tkazilgan klinik tadkikotlarda aflibertseptsiyaning biologik faol dozalari tizimli qon aylanishida aylanadigan aflibertseptsent kontsentratsiyasidan oshib, tizimli qon aylanishida aylanadigan erkin aflibertsent konsentratsiyasini hosil qilish uchun zarur bo'lgan dozalar bilan bog'liq edi. VEGF. Bilan bog'liq bo'lgan tizimli qon aylanishida aylanadigan kontsentratsiyalar VEGF afliberepsta, uning dozasi ko'payguncha ko'payadi VEGF ulanmagan.Aflibertsept dozasini yanada oshirish tizimli qon aylanishida aylanadigan erkin aflibertsent konsentratsiyasining dozaga bog'liq ravishda oshishiga va faqatgina bu bilan bog'liq konsentratsiyaning biroz oshishiga olib keladi. VEGF aflibercepta.

Bemorlarga Zaltrap ® har 2 haftada 4 mg / kg iv dozasida yuboriladi, bu davrda aylanadigan erkin aflibertseptsentning konsentratsiyasi bilan bog'liq aflibertseptsentdan oshib ketadi. VEGF.

Har 2 haftada bir marta tavsiya etilgan 4 mg / kg dozada erkin aflibertsit konsentratsiyasi S qiymatlariga yaqin._ss Ikkinchi davolanish davri deyarli to'planmagan holda amalga oshirildi (muvozanatdagi 1,2 to'planish koeffitsienti, birinchi in'ektsiyadagi erkin afliberts konsentratsiyasiga nisbatan).

Tarqatish. V_ss bepul aflibercepta 8 litrni tashkil qiladi.

Metabolizm. Aflibertsept protein bo'lganligi sababli, uning metabolizmini o'rganish o'tkazilmagan. Aflibertsept kichik peptidlar va bitta aminokislotalarga parchalanishi kutilmoqda.

Yo'q qilish. Tizimli aylanishda aylanadigan erkin aflibertsept bilan bog'liq VEGF- turg'un faol bo'lmagan komplekslar shakllanishi bilan. Boshqa katta oqsillar bilan bog'liq bo'lishi kutilmoqda VEGF va erkin aflibertseptik proteolitik katabolizm kabi boshqa biologik mexanizmlar orqali tizimli qon aylanishidan asta-sekin yo'q qilinadi.

2 mg / kg dan oshiq dozalarda, erkin aflibertseptsiyani tozalash oxirgi T bilan kuniga 1 l tashkil qildi_1/2 6 kun

Yuqori molekulyar og'irlikdagi oqsillar buyraklar tomonidan chiqarilmaydi, shuning uchun buyrakdan aflibertseptsiyaning chiqarilishi minimal bo'ladi.

Yo'q qilishning chiziqliligi / chiziqsizligi. Aflibertseptsiyani maqsadga bog'lash bilan bog'liq (endogen) VEGF2 mg / kg dan past dozalarda erkin aflibertseptsiya uning tizimli aylanishda konsentratsiyasining keskin (nochiziqli) pasayishini ko'rsatdi, bu uning endogenlarga yuqori bog'liqligi bilan bog'liq. VEGF. 2 dan 9 mg / kg gacha bo'lgan dozada erkin aflibertseptsiyani tozalash oqsilli katabolizm kabi to'yinmagan biologik chiqarish mexanizmlari tufayli yuzaga keladi.

Bemorlarning maxsus guruhlari

Bolalar. Zaltrap ® preparatini har 2 haftada 2, 2,5, 3 mg / kg dozada kiritish bilan. 8 ta qattiq o'smalari bo'lgan bolalar pediatrlari (5 yoshdan 17 yoshgacha), o'rtacha T_1/2 Birinchi dozadan keyin aniqlangan bepul aflibertseptsiya taxminan 4 kunni (3-6 kun) tashkil etdi.

Keksa bemorlar. Yosh yoshi aflibertseptsiyaning farmakokinetikasiga ta'sir qilmaydi.

Jins Erkin aflibereptikani va V ni tozalashdagi farqlarga qaramay_d erkaklar va ayollarda 4 mg / kg dozada qo'llanganda uning tizimli ta'sirida genderga oid farqlar kuzatilmadi.

Tana massasi indeksi. Tana massasi erkin afliberets va V ni tozalashga ta'sir qildi_d Shunday qilib, tana og'irligi 100 kg dan ortiq bo'lgan bemorlarda aflibertseptsiyaning tizimli ta'sir qilish darajasi 29% ga oshdi.

Irqiy bog'liqlik. Irqiy va etnik kelib chiqishi aflibertseptsiyaning farmakokinetikasiga ta'sir qilmadi.

Jigar etishmovchiligi. Zaltrap ® ni jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda qo'llash bo'yicha rasmiy tadqiqotlar o'tkazilmagan.

Engil (qondagi bilirubinning umumiy konsentratsiyasi ACT faolligi qiymatida ≤1,5 ​​VGN) va o'rta (qondagi bilirubinning umumiy kontsentratsiyasi> ACT aktivligining har qanday qiymatida 1,5–3 VGN) bo'lgan bemorlarda jigar etishmovchiligi ablibertseptik tozalashda o'zgarishlarni aniqlamadi. . Jigar jigarining etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda aflibertseptsiyaning farmakokinetikasi to'g'risida ma'lumotlar yo'q (ACT faolligi qiymatida qondagi umumiy bilirubin miqdori> 3 VGN kontsentratsiyasi).

Buyrak etishmovchiligi. Zaltrap ® ni buyrak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda qo'llash bo'yicha rasmiy tadqiqotlar o'tkazilmagan.

Zaltrap ® ni 4 mg / kg dozada qo'llanganda buyrak etishmovchiligi har xil darajadagi buyrak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda erkin aflibertseptsiyaning tizimli ta'sirida (AUC) farqlar aniqlanmadi.

Homiladorlik va laktatsiya

Homilador ayollarda aflibertseptdan foydalanish to'g'risida ma'lumotlar yo'q. Hayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlar aflibertseptdagi embriotoksik va teratogen ta'sirlarni aniqladi. Anjiyogenez embrionning rivojlanishi uchun katta ahamiyatga ega bo'lganligi sababli, Zaltrap ® preparati bilan angiogenezni inhibe qilish homiladorlikning rivojlanishiga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin. Zaltrap ® preparatini homiladorlik paytida va homilador bo'lishi mumkin bo'lgan ayollarda qo'llash tavsiya etilmaydi.

Bola tug'ish yoshidagi ayollarga Zaltrap ® bilan davolanish paytida homiladorlikdan saqlanish tavsiya etiladi va ularga Zaltrap ® ning homila holatiga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkinligi to'g'risida xabar berish kerak.

Tug'ish yoshidagi ayollar va tug'ishgan erkaklar davolanish paytida va davolanishning oxirgi dozasidan keyin kamida 6 oy davomida samarali kontratseptsiya usullaridan foydalanishlari kerak.

Aflibertsept bilan davolanish paytida erkaklar va ayollarda tug'ilishning buzilishi ehtimoli bor (8-18 xaftadan so'ng butunlay qaytarib olinadigan erkak va urg'ochi maymunlarda o'tkazilgan maymunlar bo'yicha o'tkazilgan tadqiqotlar asosida).

Zaltrap ® ning ona sutini ishlab chiqarishga, ona sutida aflibertseptsiyaning chiqarilishiga va uning chaqaloqlarga ta'sirini baholash bo'yicha klinik tadqiqotlar o'tkazilmagan.

Emizishda ona sutidan ajralib chiqadigan yoki yo'qligi ma'lum emas. Ammo, ona sutiga aflibertseptin kirib borishini va chaqaloqlarda aflibertsept tufayli kelib chiqadigan jiddiy salbiy reaktsiyalarni istisno qilib bo'lmaydiganligi sababli, emizishni rad qilish yoki Zaltrap ® dan foydalanmaslik kerak. preparatni ona uchun ahamiyati).

Yon ta'siri

Zaltrap ® / Kimyoterapiya rejimini qo'llashda eng ko'p uchraydigan nojo'ya reaktsiyalar (HP) (har qanday darajadagi og'irlik darajasi ≥20%), kamida 2% ko'proq kuzatiladi.FOLFIRIBu kimyoterapiya usuliga qaraganda ko'proq FOLFIRIquyidagi HP (kasallanishning kamayishi uchun): leykopeniya, diareya, neytropeniya, proteinuriya, ACT faolligi oshishi, stomatit, charchoq, trombotsitopeniya, ALT faolligi oshishi, qon bosimi ko'tarilishi, tana vaznining pasayishi, ishtahaning pasayishi, burun bo'shlig'i, qorin og'rig'i, disfoniya, qon zardobidagi kreatinin kontsentratsiyasi va bosh og'rig'i.

Zaltrap ® / kimyoterapiya rejimini qo'llashda eng kam uchraydigan 3-4 daraja og'irlikdagi HP (chastota %5%).FOLFIRI kimyoterapiya rejimi bilan taqqoslaganda FOLFIRIquyidagi HP (paydo bo'lish tartibida): neytropeniya, diareya, qon bosimi ko'tarilishi, leykopeniya, stomatit, charchoq, proteinuriya va asteniya.

Umuman olganda, salbiy holatlar (har qanday og'irlik darajasi) tufayli terapiyani to'xtatish Zaltrap ® / kimyoterapiya rejimini qabul qilgan bemorlarning 26,8% da kuzatilgan.FOLFIRI, kimyoterapiya rejimini qabul qilgan bemorlarning 12,1% bilan taqqoslaganda FOLFIRI. Zaltrap ® / kimyoterapiya rejimini qabul qilgan bemorlarning ≥1% da terapiyani rad etish uchun sabab bo'lgan eng keng tarqalgan HP.FOLFIRIasteniya / charchoq, infektsiyalar, diareya, suvsizlanish, qon bosimi oshishi, stomatit, venoz tromboembolik asoratlar, neytropeniya va proteinuriya.

Zaltrap ® preparatining dozasini sozlash (dozani kamaytirish va / yoki o'tkazib yuborish) 16,7% tashkil etdi. Zaltrap ® / kimyoterapiya rejimini qabul qilgan bemorlarning 59,7% da 7 kundan ortiq bo'lgan keyingi terapiya tsikllarining qoldirilishi kuzatildi.FOLFIRIkimyoterapiya rejimini qabul qilgan bemorlarning 42,6% bilan taqqoslaganda FOLFIRI.

O'rganilgan kimyoterapevtik rejimning oxirgi tsiklidan keyin 30 kun ichida kuzatilgan kasallikning rivojlanishidan tashqari, boshqa sabablarga ko'ra o'lim Zaltrap ® kimyoviy terapiyasini qabul qilgan bemorlarning 2,6% da qayd etilgan.FOLFIRI, va 1% kimyoterapiya rejimini qabul qilgan bemorlarda FOLFIRI. Zaltra ® / Kimyoterapiya rejimini qabul qilgan bemorlarning o'limining sababi.FOLFIRIBular: 4 bemorda infektsiya (shu jumladan neytropenik sepsis), 2 bemorda suvsizlanish, 1 bemorda gipovolemiya, 1 bemorda metabolik ensefalopatiya, nafas olish yo'llari kasalligi (o'tkir nafas etishmovchiligi, aspiratsiya pnevmoniyasi va o'pka emboliyasi) 3 bemorda oshqozon-ichak trakti kasalliklari (o'n ikki barmoqli ichakdan qon ketishi, oshqozon-ichak trakti yallig'lanishi, ichakning to'liq obstruktsiyasi), 2 bemorda noma'lum sabablarga ko'ra o'lim.

Quyida Zaltrap ® / kimyoterapiya rejimini qabul qilgan bemorlarda kuzatilgan HP va laboratoriya parametrlarining anormalliklari keltirilgan.FOLFIRI ularni tartibga solish faoliyati uchun tibbiy lug'atning tasnifiga muvofiq tizim-organ sinflariga bo'lish bilan MedDRA.

Quyida keltirilgan HPlar afsuski, bemorlarda o'tkazilgan tadqiqotda platsebo guruhiga nisbatan l2% yuqori chastotali (har qanday darajadagi HP uchun) laboratoriya parametrlarida istalmagan klinik reaktsiyalar yoki anormalliklar sifatida aniqlandi. HP zichligi quyidagicha tasniflangan NCI CTC (Milliy Saraton Instituti Umumiy Terminologiya mezonlariAQSh Milliy Saraton Instituti Umumiy zaharliligini baholash shkalasi) 3.0 versiyasi.

HP kasalligi JSST tasnifiga muvofiq quyidagicha aniqlandi: juda tez-tez - ≥10%, ko'pincha - ≥1 - shu jumladan. ≥3 zo'ravonlik).

Qon va limfa tizimi tomonidan: juda tez-tez - leykopeniya (har qanday og'irlik darajasi, shu jumladan, og'irlikning uchinchi darajasi), neytropeniya (har qanday og'irlik darajasi, shu jumladan, og'irlikning uchinchi darajasi), trombotsitopeniya (og'irlikning barcha darajalari), ko'pincha - febril neytropeniya (har qanday og'irlik darajasi, shu jumladan sever3 daraja zo'ravonlik darajasi), trombotsitopeniya (≥3 daraja zo'ravonlik).

Immunitet tizimidan: ko'pincha - yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari (har qanday og'irlik darajasi), kamdan-kam hollarda - yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari (3-darajali zo'ravonlik).

Metabolik va ovqatlanish kasalliklari: juda tez-tez - ishtahaning pasayishi (barcha darajadagi zo'ravonlik), ko'pincha - degidratatsiya (barcha daraja va ≥3 daraja zo'ravonlik), ishtahaning pasayishi (3 daraja zo'ravonlik).

Asab tizimidan: juda tez-tez - bosh og'rig'i (har qanday darajadagi og'irlik), ko'pincha - bosh og'rig'i (og'irlik darajasi 3), kamdan-kam hollarda POP.

Tomirlardan: juda tez-tez - qon bosimining ko'tarilishi (har qanday darajadagi zo'ravonlik) (qon bosimining oshishi (og'irlik darajasi ≥3 bo'lgan bemorlarning 54%), dastlabki ikki davra davomida qon bosimining ko'tarilishi), qon ketishi / qon ketishi (har qanday darajadagi og'irlik), qon ketishining eng keng tarqalgan turi mayda burun bo'shlig'i (1-2 zo'ravonlik), ko'pincha arterial tromboembolik asoratlar (ATEO) (masalan, o'tkir miya qon tomirlari avtohalokatlari, jumladan vaqtinchalik miya qon tomir ishemik xurujlari, angina pektorisi, intrakardiyak t. ombus, miyokard infarkti, arterial tromboemboliya va ishemik kolit) (har qanday darajadagi zo'ravonlik), venoz tromboembolik asoratlar (chuqur tomir trombozi va o'pka emboliyasi) har qanday darajadagi qon ketish, qon ketishi (of3 daraja zo'ravonlik, ba'zan halokatli), shu jumladan oshqozon-ichak trakti. - ichak qon ketishi, gematuriya, tibbiy muolajalardan keyin qon ketish, chastotasi noma'lum - Zaltrap ® qabul qilgan bemorlarda kuchli intrakranial qonash va o'pka qon ketishi / gemoptizi rivojlanishi aytilgan, ya'ni. . halokatli.

Nafas olish tizimidan, ko'krak qafasi va mediastinal organlardan: juda tez-tez - nafas qisilishi (har qanday darajadagi zo'ravonlik), burun bo'shlig'i (har qanday darajadagi zo'ravonlik), disfoniya (har qanday darajadagi zo'ravonlik), ko'pincha - orofarenksdagi og'riq (barcha darajadagi zo'ravonlik), rinoreya (faqat 1-2 zo'ravonlikdagi rinoreya kuzatilgan) , kamdan-kam hollarda - nafas qisilishi (≥3 daraja zo'ravonlik), burun burungi (≥3 daraja zo'ravonlik darajasi), disfoniya (≥3 daraja zo'ravonlik), orofarenksdagi og'riq (≥3 daraja zo'ravonlik).

Oshqozon-ichak traktidan: juda tez-tez - diareya (har qanday og'irlik darajasi 3-darajali og'irlikni o'z ichiga olgan holda), stomatit (har qanday og'irlik darajasi 3-darajali og'irlikni o'z ichiga olgan holda), qorin bo'shlig'idagi og'riqlar (har qanday darajadagi og'irlik), og'riq. yuqori qorin (har qanday zo'ravonlik darajasi), ko'pincha - qorindagi og'riqlar sever3 daraja og'irlik, yuqori qorindagi og'riq (sever3 daraja zo'ravonlik), gemorroy (barcha darajadagi zo'ravonlik), to'g'ri ichakdan qon ketish (og'irlik darajasi) , to'g'ri ichakdagi og'riq (har qanday zo'ravonlik darajasi), tish og'rig'i (har qanday zo'ravonlik darajasi), aft stomatit (har qanday zo'ravonlik darajasi), tasvirlar oqmalar (anal, ingichka ichak-siydik, tashqi ingichka ichak (ingichka ichak-teri), ingichka ichak-qin, ichak-chovoq) (har qanday og'irlik darajasi), kamdan-kam hollarda - oshqozon-ichak oqmalarining shakllanishi (og'irlik darajasi ≥3), oshqozon-ichak traktining devorlari teshilishi (barchasi). oshqozon-ichak traktining devorlarini halokatli teshilishi, to'g'ri ichakdan qon ketishi (zo'ravonlik darajasi ≥3 daraja), aft stomatit (zo'ravonlik darajasi ≥3 daraja), to'g'ri ichakdagi og'riqlar ≥3 zo'ravonlik).

Teri va teri osti to'qimalari tomonidan: juda tez-tez - palma-plantar eritrodizesteziya sindromi (har qanday zo'ravonlik darajasi), ko'pincha - terining giperpigmentatsiyasi (barcha darajadagi zo'ravonlik), palmar-plantar eritrodizesteziya sindromi (3-darajali zo'ravonlik).

Buyraklar va siydik yo'llaridan: juda tez-tez - proteinuriya (birlashtirilgan klinik va laboratoriya ma'lumotlariga ko'ra) (zo'ravonlik darajasi), qon zardobidagi kreatinin kontsentratsiyasining ko'payishi (og'irlik darajasi), ko'pincha - proteinuriya (og'irlik darajasi 3), kamdan-kam hollarda - nefrotik sindrom. Zaltrap ® / Kimyoterapiya rejimi bilan davolangan 611 bemordan proteinuriya va qon bosimi ko'tarilgan bitta bemor.FOLFIRI, trombotik mikroangiopatiya tashxisi qo'yilgan.

In'ektsiya joyidagi umumiy buzilishlar va reaktsiyalar: juda tez-tez - astenik sharoitlar (har qanday og'irlik darajasi), charchoq hissi (og'irlikning barcha darajalari, shu jumladan sever3 daraja zo'ravonlik), ko'pincha - astenik sharoitlar (≥3 daraja zo'ravonlik), kamdan-kam hollarda shikastlangan yaralarni davolash ( yaraning chetlari mos kelmasligi, anastomozlarning etishmovchiligi) (og'irlikning barcha darajasi, shu jumladan ≥3 daraja).

Laboratoriya va instrumental ma'lumotlar: juda tez-tez - ACT, ALT (og'irlik darajasi barcha), tana vaznining pasayishi (og'irlik darajasi), ko'pincha - ACT faolligi oshadi, ALT (og'irlikning uchinchi darajasi), tana vaznining pasayishi (og'irlikning 3-darajasi) .

Maxsus bemor guruhlarida HP chastotasi

Qarilik. Keksa bemorlarda (≥ 65 yosh), diareya, bosh aylanishi, asteniya, vazn yo'qotish va suvsizlanish holatlari yoshdagi bemorlarga qaraganda 5% ko'proq edi. Keksa bemorlarda diareya va / yoki suvsizlanishning rivojlanishi diqqat bilan kuzatilishi kerak.

Buyrak etishmovchiligi. Zaltrap ® ni qo'llash paytida buyrakning engil buzilishi bo'lgan bemorlarda HPni Zaltrap ® dan boshlash paytida buyrak funktsiyasi buzilgan bemorlarda kuzatilgan holatga solishtirish mumkin. Buyrak etishmovchiligi o'rtacha va og'ir bo'lgan bemorlarda buyrak etishmovchiligidagi HPni odatda buyrak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda solishtirish mumkin edi, bu 10% dan oshiq suvsizlanish darajasi (barcha darajadagi og'irlik) bundan mustasno.

Immunogenlik Boshqa barcha proteinli dorilar singari, aflibertseptsiya ham immunogenlik xavfiga ega.Umuman olganda, barcha onkologik klinik tadqiqotlar natijalariga ko'ra, bemorlarning hech biri aflibertseptsiyaga yuqori antitrestlarni ko'rsatmagan.

Preparatni post-marketingdan foydalanish

Chin yurakdan: chastota noma'lum - yurak etishmovchiligi, chap qorincha bo'shlig'ining bo'shatish darajasi kamayadi.

Muskul-skelet va biriktiruvchi to'qima tomondan: chastota noma'lum - jag'ning osteonekrozi. Aflibertseptsiyani qabul qilgan bemorlarda, ayniqsa jag' osteonekrozining xavfli omillari bo'lgan bemorlarda, masalan, bifosfonatlar va / yoki invaziv stomatologik muolajalar tufayli, jag' osteonekrozining holatlari qayd etilgan.

Qo'llash usuli va dozasi

Iv, 1 soatlik infuziya shaklida, so'ngra kimyoterapevtik rejim kiritiladi FOLFIRI. Kimyoterapevtik rejim bilan birgalikda ishlatiladigan Zaltrap ® ning tavsiya etilgan dozasi FOLFIRI4 mg / kg ni tashkil qiladi.

FOLFIRI kimyoterapiya rejimi

Tsiklning birinchi kunida - 90 daqiqa davomida 180 mg / m 2 dozada irinotekanning Y shaklidagi kateteri va kaltsiy folinati (chap va o'ng qo'ldagi rakematlar) orqali bir vaqtning o'zida 2 soat davomida 400 mg / m 2 dozada infuziya. keyingi iv (bolus) 400 mg / m 2 dozada ftorourasilni yuborish, undan keyin 24 soat davomida 4600 soat davomida 2400 mg / m 2 dozada fluorourasilni tomir ichiga yuborish.

Kimyoterapiya tsikllari har 2 haftada takrorlanadi.

Zaltrap ® bilan davolanish kasallikning rivojlanishiga yoki yo'l qo'yib bo'lmaydigan zaharlanish paydo bo'lishigacha davom etishi kerak.

Dozalash rejimini tuzatish bo'yicha tavsiyalar / davolashni kechiktirish

Zaltrap ® bilan davolash quyidagi holatlarda to'xtatilishi kerak:

- qon ketishining rivojlanishi;

- oshqozon-ichak traktining devorlari teshilishining rivojlanishi;

- gipertenziv inqiroz yoki gipertenziv ensefalopatiyaning rivojlanishi;

- arterial tromboembolik asoratlarni rivojlanishi;

- nefrotik sindrom yoki trombotik mikroangiopatiyaning rivojlanishi;

- yuqori sezuvchanlik reaktsiyalarining rivojlanishi (shu jumladan bronxospazm, nafas qisilishi, angioedema, anafilaksi);

- tibbiy aralashuvni talab qiladigan yaralarni davolashning buzilishi;

- Orqaga qaytariladigan posterior leykoensefalopatiya (POP) deb nomlanuvchi, orqaga qaytuvchi posterior ensefalopatiya sindromining rivojlanishi (POP).

Rejalashtirilgan operatsiyadan kamida 4 hafta oldin Zaltrap ® bilan davolash vaqtincha to'xtatilishi kerak.

Irinotekan, florouratsil va kaltsiy folinatning toksikligi to'g'risida ko'proq ma'lumot olish uchun ularni ishlatish bo'yicha ko'rsatmalarga qarang.

Bemorlarning maxsus guruhlari

Bolalar. Pediatrik bemorlarda xavfsizlik va samaradorlik aniqlanmagan.

Dozani oshirib yuborish bilan xavfsizlik va bag'rikenglik tadqiqotida, 2 yoshdan 21 yoshgacha bo'lgan (o'rtacha 12,9 yosh) 21 bemorda qattiq o'smalari bo'lgan Zaltrap ® ni har 2 haftada 2 dan 3 mg / kg dozada qabul qilindi. Bemorlarning sakkiztasida (5 yoshdan 17 yoshgacha) bepul aflibertseptsiyaning farmakokinetik ko'rsatkichlari baholandi. Farmakokinetikasi bo'limiga qarang. "Maxsus bemor guruhlari". Tadqiqotda maksimal ruxsat etilgan doz metastatik kolorektal saraton kasalligi bo'lgan kattalar uchun xavfsiz va samarali dozadan past bo'lgan 2,5 mg / kg dozani tashkil etdi.

Keksa bemorlar. Keksa bemorlarga Zaltrap ® dozasini to'g'irlash kerak emas.

Jigar etishmovchiligi. Zaltrap ® ni jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda qo'llash bo'yicha rasmiy tadqiqotlar o'tkazilmagan. Klinik ma'lumotlarga asoslanib, jigarning engil va o'rtacha darajadagi etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda aflibertseptik tizimli ravishda ta'sir qilish normal jigar funktsiyasi bo'lgan bemorlarda bo'lgani kabi bo'lgan.

Klinik ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, engil va o'rtacha jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda aflibertseptni dozani to'g'irlash talab qilinmaydi.

Jigar etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda aflibertseptni qo'llash to'g'risida ma'lumotlar yo'q.

Buyrak etishmovchiligi. Zaltrap ® ni buyrak funktsiyasi buzilgan bemorlarda qo'llash bo'yicha rasmiy tadqiqotlar o'tkazilmagan. Klinik ma'lumotlarga asoslanib, buyrak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda aflibertseptsiyani tizimli ravishda yuborish buyrak funktsiyasi normal bo'lgan bemorlarda bo'lgani kabi bo'lgan.

Klinik ma'lumotlarga ko'ra, engil va o'rtacha buyrak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda aflibertseptning dastlabki dozasini tuzatish talab etilmaydi. Buyrak etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda preparatni qo'llash to'g'risida juda kam ma'lumotlar mavjud, shuning uchun bunday bemorlarda preparatni qo'llashda ehtiyot bo'lish kerak.

Eritmalar tayyorlash va ularni kiritish bo'yicha tavsiyalar

Preparat antitumor dorilarni qo'llash tajribasiga ega bo'lgan shifokor nazorati ostida qo'llanilishi kerak.

Muzlatilmagan kontsentratsiyani in'ektsiya qilmang. Ivni jetga kiritmang (tez ham, sekin ham emas).

Zaltrap ® ichi ichi ichiga yuborish uchun mo'ljallanmagan.

Parenteral preparatlar singari, Zaltrap ® ning suyultirilgan eritmasi eritilmagan zarrachalar yoki rangsizlanish mavjudligini vizual tekshiruvdan o'tkazilishi kerak.

Zaltrap ® eritmalarini PVXdan tashkil topgan, dietilxilftalat (DEHP), tarkibida DEHP bo'lmagan, ammo triotsiltrimellat (TOTM), polipropilen, pe, PVX ichida qoplangan, poliuretan bo'lgan PVX dan tayyorlangan infuzion to'plam yordamida ichish kerak.

IV infuzion to'plamlarda gözenek diametri 0,2 mikron bo'lgan polietersulfon filtrlari bo'lishi kerak. Poliviniliden ftorid (PVDF) yoki neylon filtrlaridan foydalanmang.

Moslik izlanishlari yo'qligi sababli Zaltrap ® ni boshqa dorilar yoki erituvchilar bilan aralashtirish mumkin emas, 0,9% natriy xlorid eritmasi va 5% dekstroz eritmasi bundan mustasno.

Infuzion eritmani tayyorlash va ishlov berish

Zaltrap ® preparatining infuzion eritmasi tibbiyot mutaxassisi tomonidan aseptik sharoitda, xavfsiz foydalanish tartib-qoidalariga muvofiq tayyorlanishi kerak.

Agar kontsentratlar eritmasida eritilmagan zarrachalar bo'lsa yoki uning rangi o'zgargan bo'lsa, shishani preparat bilan birga ishlatmang.

DEHP yoki poliolefin (PVX va DEHF bo'lmagan) bo'lgan PVX dan tayyorlangan infuzion idishlardan foydalanish kerak.

Zaltrap ® kontsentratining giperosmolyarligi (1000 mosmol / kg) tufayli faqat tomir ichiga yuborish uchun.

Preparat vitreus tanasiga yuborish uchun mo'ljallanmagan.

Zaltrap® preparatining kontsentrati suyultirilishi kerak. Zaltrap ® konsentratining kerakli miqdorini oling va in'ektsiya uchun 0,9% natriy xlorid eritmasi yoki in'ektsiya uchun 5% dekstroz eritmasi bilan suyultiring.

Zaltrap ® konsentratini suyultirgandan so'ng infuzion eritmada aflibertseptsiyaning konsentratsiyasi 0,6-8 mg / ml oralig'ida bo'lishi kerak.

Mikrobiologik nuqtai nazardan, Zaltrap ® ning suyultirilgan eritmasi zudlik bilan ishlatilishi kerak, uning fizikaviy va kimyoviy barqarorligi 24 soat davomida 2-8 ° C haroratda va 8 soatgacha 25 ° C haroratda saqlanadi.

Zaltrap ® preparatining flakonlari bir martali ishlatishga mo'ljallangan. Amaldagi dori vositasining flakonda qolgan har qanday miqdori Rossiya tegishli talablariga muvofiq yo'q qilinishi kerak. Igna allaqachon kiritilganidan keyin, flakon idishini yana teshmang.

Dozani oshirib yuborish

Zaltrap ® ni har 2 haftada bir marta 7 mg / kg dan yoki har 3 haftada bir marta 9 mg / kg dan olish xavfsizligi to'g'risida ma'lumot yo'q.

Alomatlar Ushbu dozalash rejimlarida kuzatilgan eng ko'p uchraydigan HP terapevtik dozalarda preparat bilan kuzatilgan HPga o'xshash edi.

Davolash: parvarishlash terapiyasi talab qilinadi, xususan, qon bosimi va proteinuriya holatini nazorat qilish va davolash. Zaltrap ® uchun maxsus antidot yo'q. "Yon ta'siri" bo'limida tavsiflangan har qanday HPni aniqlash va nazorat qilish uchun bemorni qattiq tibbiy nazorat ostida o'tkazish kerak.

Chiqarish shakli

Infuziya uchun eritma kontsentrati, 25 mg / ml. 4 ml preparat bromobutil rezina tsilindr bilan mahkamlangan, rangsiz shisha (I toifadagi) shisha idishga qadoqlangan halqali va muhrlangan diskli alyuminiy qisqich bilan qoplangan. 1 yoki 3 fl. karton to'plamda. 8 ml preparat bromobutil rezina tsilindr bilan mahkamlangan, rangsiz shisha (I turi) shisha idishga qadoqlangan halqali va muhrlangan diskli alyuminiy qisqichi bilan qoplangan. 1 fl karton to'plamda.

Zaltrap-dan foydalanish bo'yicha ko'rsatmalar

Faol modda: aflibertsept 25 mg
Qo'shimcha moddalar: natriy fosfat monohidrat (E339), natriy vodorod fosfat gepatidrat (E339), limon kislotasi monohidrat (E330), natriy sitrat dihidrat (E331), natriy xlorid, saxaroza, polisorbat 20 (E433), 36% gidroxlorid kislotasi. (E524), in'ektsiya uchun suv.
Ta'rif Mexanik aralashmalarsiz shaffof rangsiz yoki och sariq rangli suyuqlik.

Dori tavsifi

Preparat antitumor agentlari guruhiga kiradi. U kontsentratlar shaklida ishlab chiqariladi, undan infuziya uchun eritmalar tayyorlanadi. Xalqaro mulkchilik nomiga noma'lum. Savdo nomlari Zaltrap va Eilea.

Qo'llash uchun ko'rsatmalar

Shu bilan birga, ma'lum bir dozada folin kislotasi, irinotekan va florouratsil olinadi. Ushbu barcha tarkibiy qismlar kolorektal saraton kasalligiga chalingan bemorlarda, boshqa antitumor vositalarga nisbatan yuqori qarshilik ko'rsatganda, kimyoterapiya uchun ishlatiladi. Shuningdek, "Zaltrap" relaps uchun ishlatiladi.

Aflibertseptning farmakologik ta'siri

Aflibertsept ta'sirida ovqatlanish uchun yangi qon tomirlari paydo bo'lishini ta'minlaydigan va o'simta o'sishini kuchaytiradigan retseptorlari to'xtaydi. Qon etarli darajada oqmasligi sababli, neoplazma asta-sekin hajmda kamayadi, atipik hujayralar bo'linishni va o'sishni to'xtatadi.

Aflibertsept proteinining metabolizmi qanday sodir bo'lishi haqida ma'lumot mavjud emas. Olimlar aminokislotalar va peptidlarga bo'linishini taxmin qilishmoqda. Faol komponent tanadan olti kun najas bilan chiqariladi. Buyraklar mablag'larni tortib olishda qatnashmaydi.

"Zaltrap" dan foydalanish bo'yicha ko'rsatmalar

Preparat tomir ichiga bir soat davomida yuboriladi. Dozaj tana vaznining har bir kilogrammiga 4 mg dan hisoblanadi. Kimyoterapevtik rejim quyidagicha bo'ladi.

1. Davolashning birinchi kunida Y shaklidagi kateter qo'llaniladi, uning yordamida har bir kvadrat metr uchun 180 mg miqdorida tomir ichiga infuziyalar yuboriladi. Jarayon 90 daqiqa davom etadi. Kaltsiy folinati ikki soat davomida 400 mg dozada va bir xil miqdorda fluorouratsil dozasida,
2. Keyingi infuziya 46 soat davomida doimiy bo'ladi. Bunday holda, fluorouratsil 2400 mg dozada buyuriladi.

Ushbu davolash tsikli har ikki haftada takrorlanadi. Qandli diabet bilan kasallangan odamlar uchun dozani o'zgartirish kerak emas.

Infuzionni kimyoterapevtik amaliyotda tajribaga ega bo'lgan shifokor olib borishi kerak.

Preparat eritilmagan shaklda va reaktiv bilan hech qanday holatda kiritilmasligi kerak.

Ishlatishdan oldin eritma diqqat bilan tekshiriladi. U hal qilinmagan zarralarsiz tegishli ko'rinishga ega bo'lishi kerak.

Infuziyalar paytida neylon yoki poliviniliden ftorid filtrlaridan foydalanmang.

Preparatning boshqa dorilar bilan kombinatsiyasi to'g'risida ma'lumot yo'qligi sababli, moddani faqat natriy xlorid yoki dekstroz eritmasi bilan biriktirishga ruxsat beriladi.

Faqatgina shifokor asepsiya qoidalariga rioya qilib, tomir ichiga yuborish uchun eritma tayyorlashi kerak. Eritilmagan zarralari bo'lgan yoki dori rangi o'zgargan shishani ishlatmang. Suyultirilgandan so'ng aflibertseptsiyaning konsentratsiyasi 0,6-8 mg / ml mintaqada bo'lishi kerak. Tayyorlangan dori-darmonlarni darhol ishlatish kerak, chunki fizik va kimyoviy barqarorlikni faqat kun davomida kuzatish mumkin.

"Zaltrap" ni qaerdan sotib olish yaxshiroq, uning narxi va saqlanishi

Siz dorixonada dorilarni sotib olishingiz mumkin. Buning uchun siz shifokorning ko'rsatmasini berishingiz kerak. Busiz, preparatni sotish istisno qilinadi. Bir shisha dori narxi 8500 rubldan.

Preparat harorat 8 dan yuqori bo'lmagan va 2 darajadan past bo'lmagan xonada bo'lishi kerak. Dori-darmonlarni to'g'ridan-to'g'ri quyosh nuri tushmasligi kerak.

Siz dori ishlab chiqarilgan kundan boshlab uch yil davomida saqlashingiz mumkin. Ushbu muddat tugaganidan keyin siz preparatni ishlata olmaysiz, shuning uchun uni yo'q qilish kerak.

"Zaltrap" haqida sharhlar

"Saltrap" otamga davoladi. Bu yaxshi dori, u o'simtaga qarshi samarali ishlaydi, ammo yon ta'siri har doim paydo bo'ladi. Ular har ikki haftada bir marta in'ektsiya qilishlari juda yaxshi, chunki otaga kimyoterapiyaga toqat qilish juda qiyin edi. Ammo tahlillar shuni ko'rsatdiki, neoplazma kamaymoqda.

"Zaltrap" ni kiritgandan so'ng, men doimo bosh og'rig'i, ko'ngil aynish va qusish bor edi, doimo uxlashni xohlardim. Ammo dori shishga juda tez ta'sir qiladi. Shuning uchun, yaxshi natijaga erishish uchun siz bardosh bera olasiz.

Garchi dori juda qimmat bo'lsa va undan keyingi holat dahshatli bo'lsa-da, lekin bu haqiqatan ham yordam beradi. Bir nechta kurslar yordamida deyarli o'simtadan xalos bo'ldim. Shifokorlar bu kasallikning qaytalanish ehtimoli kamligini aytishmoqda. Ushbu doridan oldin, men boshqalar tomonidan davolandim, ammo ularning ta'siri qisqa vaqt davom etdi. Zaltrapdan keyin bir necha yil davomida menda saraton belgilari yo'q.

Agar siz uni baholab, ijtimoiy tarmoqlarda baham ko'rsangiz, juda minnatdormiz

Shakl va kompozitsiyani chiqarish

Infuziya uchun eritma tayyorlanadigan konsentrat. Shishalarning hajmi 4 ml va 8 ml ni tashkil qiladi. Aflibertseptsiyaning asosiy moddasining miqdori 1 ml ga 25 mg ni tashkil qiladi. Ikkinchi variant - tomir ichiga yuborish uchun mo'ljallangan tayyor steril eritma. Eritmaning rangi shaffof yoki och sariq rangda.

Asosiy tarkibiy qism aflibertseptin oqsilidir. Qo'shimcha moddalar: natriy fosfat, limon kislotasi, xlorid kislotasi, saxaroza, natriy xlorid, natriy gidroksid, suv.

Aflibertseptsiya o'smani oziqlantiradigan va uning intensiv o'sishiga hissa qo'shadigan yangi qon tomirlarining shakllanishi uchun javob beradigan retseptorlarning ishini bloklaydi. Qon ta'minotisiz qolgan neoplazma hajmi kamaya boshlaydi. Uning atipik hujayralarining o'sishi va bo'linishi jarayoni to'xtaydi.

Aflibertsept yangi qon tomirlarini shakllantirish uchun javob beradigan retseptorlarning faoliyatini bloklaydi.

Ehtiyotkorlik bilan

Buyrak etishmovchiligi, arterial gipertenziya, yurak tomirlari kasalligi va yurak etishmovchiligining dastlabki bosqichlarida bemorlarning sog'lig'i holatini doimiy ravishda nazorat qilish talab etiladi. Ehtiyotkorlik bilan, agar preparat reyting bahosi 2 balldan yuqori bo'lmasa, keksa bemorlarga va sog'lig'i yomon bo'lgan bemorlarga buyuriladi.

Zaltrapni qanday olish kerak?

Vena ichiga yuborish - 1 soat davomida infuziya. O'rtacha doz - tana vaznining har bir kilogrammiga 4 mg. Davolash kimyoterapevtik rejim asosida imzolangan:

• terapiyaning birinchi kuni: Irinotekan yordamida 90 daqiqa davomida 180 mg / m² ni, Y shaklidagi kateter yordamida tomir ichiga, 120 daqiqa davomida 400 mg / m² va 400 mg / m2 florouratsil dozasida kaltsiy folati,
• keyingi doimiy infuziya Ftorouratsil 2400 mg / m² dozasi bilan 46 soat davom etadi.

Vena ichiga yuborish - 1 soat davomida infuziya.

Tsikl har 14 kunda takrorlanadi.

Oshqozon-ichak trakti

Diareya, turli xil intensivlikdagi qorin og'rig'i, gemorroy rivojlanishi, anus, qovuq, ingichka ichakda oqmalar paydo bo'lishi. Mumkin bo'lgan tish og'rig'i, stomatit, rektumdagi og'riq, vagina. Ovqat hazm qilish tizimidagi oqmalar va devorlarning teshilishi kamdan-kam hollarda uchraydi, bu bemorning o'limiga olib keladi.

Nafas olish tizimidan noxush alomatlar: dispniya ko'pincha uchraydi.

Yurak-qon tomir tizimidan

Qon bosimi, ichki qon ketishida sakrash. Ko'pgina bemorlarda: tromboemboliya, ishemik hujum, angina pektoris, miyokard infarkti xavfi yuqori. Kamdan kam hollarda: o'limga sabab bo'lgan bosh miya qon aylanishi, qon tupurilishi, oshqozon-ichak traktida juda ko'p qon ketishi.

Mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'sir

Preparatning kontsentratsiyaga mumkin bo'lgan ta'sirini o'rganish bo'yicha ma'lumotlar yo'q. Agar bemorda markaziy asab tizimidan, psixomotor kasalliklardan yon ta'siri bo'lsa, haydash va murakkab mexanizmlar bilan ishlashdan bosh tortish tavsiya etiladi.

Terapiyaning yangi tsiklidan oldin (har 14 kunda) qon testini o'tkazish kerak.

Terapiyaning yangi tsiklidan oldin (har 14 kunda) qon testini o'tkazish kerak. Preparat degidratatsiya, oshqozon-ichak trakti devorlarining teshilishi belgilariga o'z vaqtida javob berish uchun faqat shifoxona sharoitida qo'llaniladi.

Umumiy sog'liqni saqlash ko'rsatkichi 2 ball yoki undan yuqori bo'lgan bemorlarda salbiy oqibatlar xavfi mavjud. Ular sog'lig'ining yomonlashishini o'z vaqtida tashxislash uchun doimiy tibbiy nazoratni talab qiladi.

Qaerda joylashganligidan qat'i nazar, oqma hosil bo'lishi terapiyani darhol to'xtatish uchun ko'rsatma hisoblanadi. Dori-darmonlarni keng jarrohlik aralashuvdan o'tgan bemorlarni davolashda qo'llash taqiqlanadi (jarohatlar to'liq tuzalguncha).

Bola tug'ish yoshidagi erkaklar va ayollar Zaltrapning oxirgi dozasidan keyin olti oy ichida (kamida) kontratseptsiya usullarini qo'llashlari kerak. bolaning kontseptsiyasi chiqarib tashlanishi kerak.

Zaltrap eritmasi giperosmotikdir. Uning tarkibi ko'z ichi bo'shlig'i uchun dorilarni ishlatishni istisno qiladi. Eritmani vitreus tanasiga kiritish taqiqlanadi.

Qarilikda foydalaning

65 va undan katta yoshdagi bemorlarda uzoq davom etadigan diareya, bosh aylanishi, tez vazn yo'qotish va suvsizlanish xavfi yuqori. Saltrap terapiyasi faqat tibbiy xodimlarning nazorati ostida o'tkazilishi kerak. Diareya yoki suvsizlanishning birinchi belgisi bo'lsa, darhol simptomatik davolash talab etiladi.

Saltrap terapiyasi faqat tibbiy xodimlarning nazorati ostida o'tkazilishi kerak.

Homiladorlik va laktatsiya davrida foydalaning

Zaltrapni homilador va emizikli ayollarda qo'llash to'g'risida ma'lumot mavjud emas.

Bolaga salbiy ta'sir qilish xavfini hisobga olgan holda, ushbu toifadagi bemorlarga antitumor dori buyurilmaydi.

Preparatning faol tarkibiy qismi ona sutiga singib ketgan-yo'qligi haqida ma'lumot yo'q. Agar kerak bo'lsa, emizikli ayolda saraton kasalligini davolashda dorilarni qo'llang, laktatsiya bekor qilinishi kerak.

Ishlab chiqaruvchi

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Germaniya.

O'simta dori terapiyasi

Vitaminlarning antitümör ta'siri

Kseniya, 55 yosh, Moskva: «Zaltrap kursini otamga saraton kasalligini davolash uchun buyurganman. Preparat yaxshi, samarali, ammo juda qiyin. Har doim yon alomatlar mavjud. Bu har ikki haftada bir marta qo'llanilishi yaxshi, chunki kimyoterapiyadan so'ng otaning ahvoli vaqtincha yomonlashdi, ammo testlar neoplazmaning kamayishida ijobiy tendentsiyani ko'rsatdi ».

Eugene, 38 yosh, Ostona: «Men Zaltrapdan juda ko'p nojo'ya ta'sirlarni his qildim. Vaziyat shunchaki dahshatli edi: ko'ngil aynish, qusish, doimiy bosh og'rig'i, kuchli zaiflik. Ammo dori tezda o'simtaga ta'sir qiladi. Uning saraton kasalligini davolashda qo'llagan samarasi barcha bu azoblardan omon qolishga arziydi. "

Alina, 49 yoshda, Kemerovo: "Bu qimmat dori. Hatto kimyoviy terapiyadan keyin ham shunday hayot kechirishni istamayman. Ammo bu samarali. 1 kursda mening shishim deyarli yo'q bo'lib ketdi. Shifokor, kasallikning qaytalanish ehtimoli borligini aytdi, ammo ozgina foiz. Zaltrapdan oldin boshqa dorilar ishlatilgan, ammo bu ta'sir qisqa vaqt davom etdi, shundan so'ng men 3 yil davomida saraton kasalligining alomatlarisiz yashadim. "

Zaltrap in'ektsiyasi

Ushbu preparatni qabul qilishdan oldin, shifokorga allaqachon ishlatilgan dori-darmonlar, xun takviyeleri (masalan, vitaminlar, tabiiy qo'shimchalar va boshqalar), allergik reaktsiyalar, mavjud kasalliklar va hozirgi salomatlik holati (masalan, homiladorlik, bo'lajak operatsiya va boshqalar) haqida aytib bering.

Preparatning nojo'ya ta'siri tanangizning ma'lum bir holatida aniqroq namoyon bo'lishi mumkin. Dori-darmonlarni vrach ko'rsatmasi bo'yicha oling yoki foydalanish uchun ko'rsatmalarga rioya qiling. Preparatning dozasi sizning ahvolingizga bog'liq. O'zgarish bo'lmasa yoki sizning ahvolingiz yomonlashayotgan bo'lsa, shifokoringizga ayting.

Tibbiy xizmat ko'rsatuvchi provayderingiz bilan muhokama qilishning muhim jihatlari quyida keltirilgan.

• Keksa bemorlarda diareya va suvsizlanishni diqqat bilan kuzatib boring

Ko'proq bilib oling: Ogohlantirishlar va foydalanish qoidalari

Ushbu ma'lumotni olish uchun iltimos, shifokoringiz, farmatsevtingiz bilan maslahatlashing yoki mahsulotning qadoqdagi ma'lumotlarini o'qing.

Zaltrap Enjektabl quyidagi intensivlik variantlari bilan quyidagi paketlarda mavjud

Mavjud Zaltrap Enjeksiyon qadoqlash: 4MG

Dori vositalari quyidagi kompaniyalar tomonidan ishlab chiqariladi

Ushbu preparatni qabul qilayotganda og'ir sanoat uskunalarini ishlatish mumkinmi? Agar siz Zaltrap Enjektablni qabul qilayotganda uyqusizlik, bosh aylanishi, gipotenziya yoki bosh og'rig'ini his qilsangiz, unda haydash va og'ir sanoat uskunalaridan voz kechishingiz kerak bo'lishi mumkin.

Agar giyohvandlik sizni uyqusiz, bosh aylanadigan yoki gipotenziv holga keltirsa, haydashdan voz kechishingiz kerak. Shifokorlar bunday dorilar bilan spirtli ichimliklarni iste'mol qilishni to'xtatishni tavsiya qiladilar, chunki spirtli ichimliklar yon ta'sir va uyquchanlikni sezilarli darajada yaxshilaydi. Iltimos, Zaltrap Enjektabldan foydalanganda tanangizga ushbu ta'sirlarni tekshiring.

Tana va umumiy salomatlik xususiyatlarini hisobga olgan holda maslahat uchun shifokor bilan maslahatlashing. Ushbu dori (mahsulot) qo'shadi yoki qo'shadi? Ko'pgina dorilar qo'shadi yoki qo'shadi.

Ko'pgina hollarda, davlat qo'shadi bo'lishi mumkin bo'lgan dorilarni nazorat ostida chiqariladigan dorilar sifatida tasniflaydi. Masalan, Hindistonda H yoki X grafigi va AQShda II-V grafigi. Iltimos, ushbu preparat nazorati ostida tasniflanmaganligiga ishonch hosil qilish uchun preparatning qadoqdagi ma'lumotlarini o'qib chiqing.

Bundan tashqari, o'z-o'zini davolash qilmang va tanangizni shifokor bilan maslahatlashmasdan dori-darmonlarga odatlantirmang. Uni darhol qabul qilishni to'xtatish mumkinmi yoki dozani asta-sekin kamaytirishim kerakmi? Qayta tiklash ta'siri tufayli ba'zi dorilarni asta-sekin to'xtatib turish kerak.

Tanangizning xususiyatlarini, umumiy sog'lig'ingizni va boshqa dori-darmonlarni hisobga olgan holda maslahat uchun doktoringizga murojaat qiling.

Agar siz keyingi dozani o'tkazib yuborsangiz, iloji boricha tezroq oling. Agar keyingi uchrashuv yaqinlashayotgan bo'lsa, avvalgi uchrashuvni o'tkazib yuborib, odatdagi davolanish jadvaliga rioya qilishni davom ettirishingiz mumkin. O'tkazib yuborilgan dozani to'ldirish uchun qo'shimcha dozani olmang.

Agar siz ushbu vaziyatga doimo duch kelsangiz, eslatmalar o'rnatish to'g'risida o'ylab ko'ring yoki oilangiz a'zolaridan jadvalni kuzatib borishni so'rang.

O'tkazib yuborilgan dorilarning o'rnini qoplash uchun jadvalni o'zgartirish uchun shifokoringizga murojaat qiling (agar siz ko'p kunni o'tkazib yuborsangiz).

Tavsiya etilgan dozadan oshib ketmang. Preparatni haddan tashqari iste'mol qilish sizning ahvolingizni engillashtirmaydi, shuningdek zaharlanish va jiddiy yon ta'sirga olib kelishi mumkin. Agar Zaltrap Enjektabl dozasini oshirib yuborish haqida bilsangiz, shoshilinch xizmatlarga, eng yaqin kasalxonaga yoki kasalxonaga murojaat qiling.

Tashxisni osonlashtirish uchun qadoq, idish yoki dori nomini olib kelishingizga ishonch hosil qiling. Giyohvand moddalarni boshqa odamlarga bermang, hatto ular siz bilan bir xil holatda bo'lsa ham, yoki sizning ahvolingiz bir qator o'xshash alomatlarga ega bo'lib tuyuladi, chunki bu haddan tashqari dozaga olib kelishi mumkin.

• Preparatni xona haroratida, salqin joyda va to'g'ridan-to'g'ri quyosh nurlaridan uzoqroq joyda saqlang. Agar bunday talab ko'rsatmalarda aniq ko'rsatilmagan bo'lsa, preparatlarni muzlatib qo'ymang. Dori-darmonlarni hayvonlar va bolalardan uzoqroq tuting.

  Agar ushbu talab ko'rsatmalarda aniq ko'rsatilmagan bo'lsa, preparatlarni hojatxona yoki drenaj tizimlariga solmang. Shu tarzda yo'q qilingan dorilar atrof-muhitga jiddiy zarar etkazishi mumkin.

  Zaltrap Enjektablni utilizatsiya qilish to'g'risida ko'proq ma'lumot olish uchun tibbiy yordam ko'rsatuvchi provayderingizga murojaat qiling.

Hatto bitta muddati o'tgan Zaltrap in'ektsiyasining dozasi jiddiy oqibatlarga olib kelishi mumkin. Agar o'zingizni zaif yoki og'riqli his qilsangiz, shifokoringizga murojaat qiling. Bundan tashqari, muddati o'tgan dori kasallikka qarshi kurashda o'z samarasini yo'qotishi mumkin.

O'z xavfsizligingizni ta'minlash uchun muddati o'tgan dori-darmonlarni qabul qilishdan bosh tortish juda muhimdir.

Agar siz doimiy dori-darmonlarni (yurak kasalliklari, konvulsiyalar, hayotga xavf tug'diradigan allergik reaktsiyalar) talab qiladigan kasallikdan aziyat cheksangiz, siz doimiy ravishda yaroqlilik muddati bilan yangi dorilar zaxirasiga ega bo'lish uchun dori-darmon etkazib beruvchingiz bilan ishonchli aloqa kanalini o'rnatishingiz kerak.

Iltimos, sog'liqni saqlash bo'yicha mutaxassis yoki farmatsevt bilan maslahatlashing, shuningdek mahsulotning qadoqdagi ma'lumotlarini ko'rib chiqing.

1. Dailymed LABEL: ZALTRAP-ziv-aflibertsept eritmasi, konsentrat https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/dr… - Ruxsat berilgan: 2016 yil 12 oktyabr.
2. NHS tanlovi. Agar antibiotik dozasini o'tkazib yuborsam nima qilishim kerak? - Olingan ma'lumot: 2016 yil 14-iyul.
3. O'zingizning davolanishingiz dozasini sog'indingizmi? - Olingan ma'lumot: 2016 yil 3-iyul.
4. Saraton.Net (2014).

O'zingizning davolanishingizni to'g'ri qabul qilishning ahamiyati - Kirish: 2016 yil 3-iyul.